[发明专利]一种制备粒径可控的改性聚乳酸微球的方法

说明书

本发明提供一种制备粒径可控的改性聚乳酸微球的方法，属于高分子材料领域。针对目前制备的聚乳酸微球疏水性较强、缺乏功能性位点等问题，本发明选择乙二胺对聚乳酸微球进行表面胺化，以提高聚乳酸微球的亲水性。方法是先用乳液溶剂挥发法制备微球，即将聚乳酸溶解在二氯甲烷有机溶剂中制成分散相，以含有一定浓度的聚乙烯醇溶液为连续相，将分散相以恒定的滴加速度注入连续相中，通过搅拌、固化、洗涤、冷冻干燥制备得到粒径可控的聚乳酸微球，然后在一定温度条件下用乙二胺/异丙醇对聚乳酸微球进行氨解，最终制得氨基化改性聚乳酸微球。本制备方法简单，易操作，制得的改性聚乳酸微球亲水性更好，粒径可控，适用于多种医用聚合物微球的制备。

技术领域

本发明涉及一种生物降解型高分子微球的制备，具体涉及一种制备粒径可控的改性聚乳酸微球的方法，属于高分子材料领域。

背景技术

微球是指粒径范围为1～250um的微小球状实体。聚乳酸(PLA)由于具有良好的生物相容性和生物可降解性，且降解产物的无毒无害等优良特性，并且已通过美国食品药品监督局(FDA)的批准，是制备微球的合适基材。

目前对聚乳酸微球的研究多数集中在其作为药物的缓控释载体，被广泛应用在小分子、多肽或蛋白质等生物技术医药领域，比如商品化的注射用醋酸亮丙瑞林微球、利培酮微球等，这些载药微球中的药物分子可以通过物理吸附或化学键合的方式分散、溶解在聚乳酸基材中，形成粒径尺寸大小以微米计的微小球状实体。粒径均一和性能优良的聚乳酸微球具有药物释放速率和时间可控，延长药物作用时间，提高药物的生物利用度，还能实现药物的局部释放和靶向性，减少药物对全身的毒副作用等显著优点。但高附加值的微球和微球产品对粒径均一性以及制备重复性要求非常高，因此，需要对制备微球的方法进行改良以获得粒径均一且可控的微球。

一般常用的聚合物缓释微球的制备方法主要有喷雾干燥法、乳化溶剂挥发法和膜乳化法。喷雾干燥法是将药物分子与高分子混合于溶剂中，通过雾化器其雾化成小液滴，再喷入到热空气中，随着溶剂的挥发，液滴迅速干燥固化成球。制备过程中，待包埋的药物分子基本没有损耗，所得微球的药物包封率高，同时制备工艺简单，适合工业化大批量连续生产。但是，此方法制备得到的粒径跨距大且不可控，同时由于受高温的干燥固化，不适于包载热敏性药物。

膜乳化法是在乳化溶剂挥发法基础上发展而来的一种新兴的微球制备方法，最早在1988年由日本科学家Nakashima等提出，其原理是，将分散相和连续相分别置于微孔膜两侧，给予分散相一定压力，使其通过微孔膜并在连续相一侧的膜表面聚集成液滴，此液滴在自身重力和连续相的冲刷等作用力下与膜脱离，形成均匀的乳滴，随着乳滴中的有机溶剂挥发后固化形成微球。该方法具备优良的单分散性，通过选择不同的膜孔径和控制对分散相施加的过膜压力可以制备高粒径均一性的微球；制备条件温和，适于包载各种药物；制备工艺简单且易于控制。但该方法的不足在于制备过程中乳液通过微孔膜容易造成膜孔堵塞和污染；乳液和膜的亲疏水性会导致分散相对膜的粘附，从而影响液滴均一性；同时实验装置复杂且昂贵，因此制备和设备维护成本高。

乳化溶剂挥发法也叫液中溶剂挥发法，其原理是首先将药物和高分子材料溶于挥发性溶剂中作为分散相，分散到含有乳化剂的连续相中，随着分散相中的有机溶剂的挥发最终固化成球。乳化方式一般为搅拌乳化，通过磁力搅拌或机械搅拌可形成w/o、o/w、w/o/w型乳液。此方法因为设备要求低和成本低，操作简便，是目前使用最广泛的微球制备方法，微球粒径大小和分布可以通过改变聚合物的种类、搅拌速度、水油比、添加剂的种类和浓度以及分散相的滴加速度、滴加模式等来控制。但较高分子量的聚乳酸制备成的微球尺寸和分散性较难控制，依靠搅拌乳化生产的微球粒径均一性还有待提高，针对此方法的不足可以进行优化以制备粒径可控的微球。