[发明专利]一种荜茇酰胺类衍生物作为TRPV3活性抑制剂的应用

说明书

本发明属于化学医药及TRPV3活性抑制技术领域，具体涉及一种荜茇酰胺类衍生物作为TRPV3活性抑制剂的应用。本发明提供的荜茇酰胺类衍生物具有良好的TRPV3抑制活性，可以制备用于治疗与TRPV3离子通道活性增强相关疾病的药物。因此，本发明提供的TRPV3抑制剂对科研和临床研究均有巨大的价值。

技术领域

本发明属于化学医药及TRPV3活性抑制技术领域，具体涉及一种荜茇酰胺类衍生物作为TRPV3活性抑制剂的应用。

背景技术

瞬时受体电位TRP(transient receptor potential)离子通道是使阳离子非选择性通过细胞膜的跨膜离子通道，在外周和中枢神经系统中广泛分布。TRP通道可分为7个亚家族：TRPC(Canonical)、TRPV(Vanilloid)、TRPM(Melastatin)、TRPP(Polycystin)、TRPA(Ankyrin)、TRPML(Mucolipin)和TRPN(NOMPC-like)。但由于这些亚家族是基于序列同源性分类，所以不同种TRP之间通常没有共同之处。TRP通道可以被多种刺激如压力、温度、震动等激活，且几乎参与了所有的感官形态。

作为TRP家族中最广泛研究的亚家族，瞬时受体电位的香草类家族(TRPV)在细胞功能以及信号通路传递中扮演重要角色。由六个离子通道组成：TRPV1-TRPV6，其中TRPV1/2/3/4为对Ca²⁺渗透率适宜的温度敏感通道，TRPV5/6为对Ca²⁺高选择性的通道。TRPV3主要分布在皮肤的角质细胞，结构与TRPV1有43％的相似。不仅与温度有关，还与瘙痒、炎症反应、皮肤细胞的生长分化等多种生理病理功能密切相关。被激活后会促进多种因子释放，从而加重炎症反应。因此该靶点对于皮肤瘙痒和镇痛方面有重要意义。

与目前被研究最多的TRPV1相比，目前缺乏特异性作用于TRPV3通道的激动剂或抑制剂。使得关于TRPV3通道的研究受到了极大地限制。因此开发新型结构的TRPV3抑制剂具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种荜茇酰胺类衍生物作为TRPV3活性抑制剂的应用，荜茇酰胺类衍生物的结构通式如下：

通式A中：

R1为：单取代或者多取代的C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷氨基、卤素、羟基、任选被1-3个卤素取代的C1-C6烷基或任选两个相邻位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环。

R2为：甲基、乙基、卤素、羟基、硝基、氰基或苯基。

本发明所述的化合物的制备方法，步骤如下：

1、当R2为H时：

(1)首先将取代苯丙烯酸1溶于二氯甲烷，向所得溶液中滴加草酰氯。使反应在35℃下反应。反应完毕，加压蒸去溶剂，得到中间产物2，无需分离，直接进行下一步反应。

(2)在氮气保护下，将5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮溶于无水四氢呋喃，加入二异丙基氨基锂(LDA)，在-40℃下反应，得到内酰胺锂盐溶液。将上一步所得中间产物2的四氢呋喃溶液与内酰胺锂盐溶液混合，室温下继续搅拌反应。反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取两次，用无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，即得产物3。

2、当R2不为H时：

(1)在室温下，将取代苯甲醛4和羧酸类化合物5溶于四氢呋喃中，加入适量的三乙胺催化反应。反应完毕，5M盐酸调PH值至2-3，析出沉淀。将所得固体无水乙醇重结晶，得到取代苯丙烯酸6。