[发明专利]一种微生物抑制组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种微生物抑制组合物及其制备方法和应用，属于分子药物材料技术领域。所述微生物抑制组合物包括：微生物载体；负载在所述微生物载体上对所述微生物载体具有抑制作用的药物；以及，用于促进所述药物负载的钙离子。本发明采用灭活细菌作为抗生素载体，利用抗生素快速短效抗菌协同灭活微生物激起免疫反应的长效抗菌，能够实现高效且持久抗菌的目的。

技术领域

本发明属于分子药物材料技术领域，具体涉及一种微生物抑制组合物及其制备方法和在制备抗感染药物中的应用。

背景技术

据世界卫生组织统计，2019年全球十大死亡原因中三个是传染性疾病，传染性疾病占所有死亡的56％，由此可见基于细菌、真菌等感染导致的传染性疾病已经成为人类生命健康的严重威胁。其中，仅链球菌肺炎就导致全球每年超过100万人死亡，如何治疗病菌引起的感染已经成为亟待解决的公共卫生问题。

随着科学研究对细菌、真菌所产生及衍生的抗菌物质作用的了解不断加深，用于抗革兰氏阳性、革兰氏阴性以及真菌的新抗菌物质逐步被发现。其中，B.A.Johnson等人在1945年描述了一种名为“杆菌肽”的新抗菌物质，它由革兰氏阳性需氧孢子棒产生，稀释后可抑制溶血性链球菌。抗生素的发现使得临床治疗感染的能力得到了很大的提升，但与此同时多重抗生素耐药菌株的广泛存在也使得细菌出现抗生素耐受性，即细菌在抗生素存在的环境中存活但不生长的能力，这种抗生素耐受性是其耐药性的前体表型。经典的抗生素如万古霉素，其是作为抵御肺炎链球菌和肠球菌等微生物(其中部分菌株对大多数其它抗生素具有抗药性)的最后一道防线。在短短十年间，万古霉素耐药性已经从最初的一次观察逐渐发展到现在的肠球菌中的万古霉素耐药性蔓延，其中52％的临床屎肠球菌分离株具有耐药性。此外，作为临床感染中最为顽固的难题之一，感染模型中的生物膜使得很多临床治疗药物例如抗生素类药物的药效不能充分发挥，这是由于生物膜本身对于抗生素类药物具有低的应答效果，单纯抗生素处理后的细菌往往仍然能够存在或存活。

因此，临床应用中单独抗生素治疗往往存在作用效果差、抗菌时效短等不足。为此，本专利提出采用灭活细菌作为抗生素载体，利用抗生素快速短效抗菌协同灭活微生物激起免疫反应的长效抗菌，实现高效且持久抗菌的目的。

发明内容

为了解决以上问题，本发明旨在提供一种微生物抑制组合物及其制备方法和在制备抗感染药物中的应用。本发明采用灭活细菌作为抗生素载体，利用抗生素快速短效抗菌协同灭活微生物激起免疫反应的长效抗菌，能够实现高效且持久抗菌的目的。

第一方面，本发明提供了一种微生物抑制组合物，所述微生物抑制组合物包括：微生物载体；负载在所述微生物载体上对所述微生物载体具有抑制作用的药物；以及，用于促进所述药物负载的钙离子。

较佳地，所述微生物载体包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌或者真菌，优选为金黄色葡萄球菌、大肠杆菌或白念球菌；

所述微生物载体的形貌为球状、杆状，粒径为1～3μm。

较佳地，所述药物为抗生素类药物，优选为万古霉素、左氧氟沙星或两性霉素B中的至少一种；

所述微生物抑制组合物中，所述药物与所述微生物载体的比例为1*10^-8～3*10^-8mg/CFU，负载有药物的微生物载体占微生物载体总量的比例超过85％；

所述钙离子的负载浓度为1～50mM。

第二方面，本发明提供了一种上述微生物抑制组合物的制备方法，包括：

分别取微生物载体悬浮液和含钙溶液混合均匀，得到微生物载体钙超载混合溶液；经共孵育，得到钙超载处理的微生物载体；

向所述钙超载处理的微生物载体的溶液中加入对所述微生物具有抑制作用的药物，在42℃水浴锅中处理1～5分钟，离心、重悬，得到负载药物的微生物载体；