[发明专利]一种靶向c-Src激酶SH3结构域的化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种式(I)所示的含有嘧啶结构的脲类化合物以及其作为新型的靶向c‑Src蛋白SH3结构域的Src激酶小分子抑制剂的应用。本发明还公开了(I)化合物在靶向c‑Src蛋白用于预防和/或治疗人前体白血病B细胞和淋巴瘤等肿瘤疾病方面的用途。Ⅰ。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种靶向c-Src蛋白SH3结构域的化合物及其应用。具体地，本发明化合物具有式(Ⅰ)所示结构。本发明公开了所述化合物作为靶向c-Src蛋白用于预防和/或治疗急性淋巴瘤和白血病等恶性肿瘤疾病方面的用途。本发明化合物是通过靶向SH3结构域调控c-Src激酶活性的作用机制来发挥抗肿瘤活性的，故能够克服目前临床上通过靶向c-Src激酶催化结构域发挥抗肿瘤活性的药物的易引起肿瘤细胞耐药的缺陷。

背景技术

Src蛋白酪氨酸激酶家族成员包括Src、Lyn、Fyn、Yes、Lck、Blk和Hck，其中c-Src是影响细胞增殖、分化、运动和存活等一系列信号转导通路的中枢。Src的功能调控是通过在两个位点的酪氨酸磷酸化进行的，但具有相反作用。其中，Tyr416位点的磷酸化会上调Src的催化活性，而在羧基末端尾区，在Tyr527位点的磷酸化会降低Src的催化活性。激活后的c-Src参与到正常生理和癌症发生过程包括增殖、分化、生存率和血管生成等。

SRC作为一个经典的原癌基因，编码具有酪氨酸激酶活性的c-Src蛋白。已经有多篇研究报道，c-Src在多种人类肿瘤中处于高表达状态或具有高激酶活性，并参与到癌症发生发展的多个过程中，包括细胞增殖、分化、血管生成和预后生存率等，在来自结肠、肝脏、肺、乳腺和胰腺的肿瘤中，有超过50%的c-Src激活已被证实，此外，c-Src还能促进细胞增殖、迁移、侵袭和血管生成；大量研究证实蛋白酪氨酸激酶是治疗肿瘤的重要靶点。

目前，靶向Src蛋白催化结构域的ATP竞争性抑制剂已在临床上用于肿瘤治疗。但是肿瘤细胞极易对该类药物产生耐药性，这也是目前靶向c-Src蛋白催化结构域的抗肿瘤药物面临的主要问题。c-Src蛋白由四个Src同源结构域(SH4、SH3、SH2、SH1)组成。SH4结构域定位于N末端，包含锚定上膜的豆蔻酰化序列，因此靶向Src家族激酶到质膜上。SH3结构域结合富含脯氨酸残基的氨基酸序列，籍此对c-Src活性、细胞内定位和招募c-Src底物起到重要作用。SH2结构域结合包含磷酸化酪氨酸的短模体(motif)。SH2和SH3结构域共同协作调节Src家族激酶的催化活性。SH1(催化结构域)具有激酶活性在失活的构象中，人源c-Src 527位酪氨酸被磷酸化，和它自身的SH2结构域相互作用。这种作用使得SH3结构域和富含脯氨酸的linker结构域相互作用，使c-Src维持在一个紧密结合的失活状态。一旦酪氨酸527发生去磷酸化，分子内的相互作用使c-Src处于不稳定状态导致酪氨酸416的自身磷酸化。一系列的事件使得分子打开并且释放出SH2和SH3结构域，进而和其它受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联受体和局部黏附激酶(FAK)等发生相互作用。该蛋白在SH3结构域和多聚脯氨酸-II(PPII)螺旋之间以及SH2结构域和C端磷酸化尾巴(CTPT)之间分别含有两个自结合肽(SBP)位点，这两个位点是抗癌药物调节激酶活性的潜在靶点。

传统非受体酪氨酸激酶药物多作用于激酶催化结构域如舒尼替尼、达沙替尼、尼洛替尼、伯舒替尼、凡德他尼等，易产生耐药性，而SH3结构域作为调节Src家族激酶的催化活性的重要部分，目前尚无相关靶向该位点的抗肿瘤药物上市。

发明内容

通过蛋白热迁移实验进行高通量筛选，发现了一种新型靶向Src蛋白SH3结构域的Src激酶小分子抑制剂；并测定了其对人前体白血病B细胞RCH-ACV和Z138人套细胞淋巴瘤细胞的抗细胞增殖活性。由此本发明的一个目的在于提供一种新型的靶向c-Src蛋白SH3结构域的Src激酶小分子抑制剂，式(Ⅰ)所示：

（Ⅰ）。

式(Ⅰ)所示化合物为靶向c-Src蛋白SH3结构域的抗肿瘤小分子先导化合物的发现提供了新的骨架，为设计新型靶向Src蛋白抗肿瘤药物提供了化学结构上的启示。