[发明专利]一种抗肿瘤的间二氯苯酚衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种具有抗肿瘤作用的间二氯苯酚衍生物及其制备方法，所述间二氯苯酚衍生物为式I所示的化合物。该化合物具有抗癌活性，特别是对肺癌、结肠癌、子宫颈癌和/或肝癌等癌种显示明显的抗癌活性。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种抗肿瘤的间二氯苯酚衍生物及其制备方法，以及用于治疗癌症的用途。

背景技术

微生物产生的次级代谢物是新药发现的重要来源。从一种罕见粘细菌nannocyctis sp.的两个不同菌株st201196和mb1016的发酵培养液，Mark Bronstrup和Dominic Hoepfnerr的团队在2015年分别报道了nannocystin类天然产物的分离、鉴定(angew.chem.int.ed.2015,54,10145-10148；angew.chem.int.ed.2015,54,10149-10154)，其主要代表性化合物为nannocystin A，而nannocystin A的结构通过核磁共振(NMR)技术、分子动力学计算、化学降解和X-射线晶体学确定了该分子的绝对立体构型。nannocystin类天然产物该具有21元大环结构，其骨架由聚酮和三肽两个片段首尾相接组成，是聚合酮酶-非核糖体多肽合成酶(PKS-NRPS)催化形成的杂合型化合物。通过用于472种癌细胞进行活性实验，nannocystin类天然产物表现出广泛而优异的癌细胞增殖抑制活性(其ic50值范围在0.5μm～5nm之间)，其中nannocystin A对MDA-MB231、MDA-A1、PBL、HCT116、P30及HL60细胞的具有很好的抗癌活性，ic50值均在较低纳摩尔浓度级别，特别是对耐药乳腺癌细胞mda-a1。特别是该分子对于普通人乳腺癌细胞mda-mb231和耐药乳腺癌细胞mda-a1ic50的ic50为12nm，而多西他赛(docetaxel)对于mda-a1的抑制效果不佳(ic50＝570nm)。通过对nannocystin A的的生物学研究，确认为真核生物翻译延长因子Ια(eukaryoticelongationfactor 1α,缩写eEFΙα)是该分子的作用靶点。eEFΙα靶标与其他常见抗癌药物紫杉醇，顺铂的靶标不同。但是，由于nannocystin类天然产物的来源比较有限，通过分离提取很难获得足够量的化合物，合成难度高，为后续成药性研究和商业化带来困难。因此，对nannocystin类天然产物进行简化改进，以期获得结构简单，易于合成和制造的具有同等抗癌活性的小分子化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗肿瘤的间二氯苯酚衍生物，该衍生物为式I所示的化合物。

为实现本发明的目的，提供如下实施方案。

在一实施方案中，本发明的一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，

或其光学异构体，

式中，

R₁为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基；

R₂为H、C₁-C₃烷基、烷基磺酰基、羰基、醛基，或者R₁与邻近的NH构成五元环；

R₃为C₁-C₆烷基、任选的所述C₁-C₆烷基被卤取代。

上述本发明的式I化合物，优选的，所述烷基磺酰基为甲基磺酰基或乙基磺酰基，所述C₁-C₃烷基为甲基、乙基或丙基。

上述本发明的式I化合物，优选的，所述C₁-C₆烷基选自：甲基、乙基、丙基、甲基乙基、甲基丙基和异丁基。