[发明专利]二氢槲皮素在制备治疗铁死亡药物中的应用

说明书

本申请公开了二氢槲皮素在制备治疗铁死亡药物中的应用。申请人通过研究证实，腹腔注射二氢槲皮素可有效地减轻肺气肿和抑制铁死亡。体外也发现类似结果。本申请还证明了Nrf2在二氢槲皮素抗香烟烟雾和香烟烟雾提取物诱导的铁死亡中扮演者重要的角色。

技术领域

本申请涉及药物技术领域，特别是涉及二氢槲皮素在制备治疗铁死亡药物中的应用。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是一种可治疗和可预防的疾病，其特征是由于小气道损伤、支气管壁增厚和粘液分泌过多而导致持续的呼吸症状和气流受限。COPD的发生和发展是由多种因素介导的，包括慢性炎症、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化应激和细胞凋亡，但具体的发病机制仍不清楚(Barnes，2016；Barnes等人，2015)。

铁死亡是一种新型的坏死性调节性细胞死亡，其特征是铁依赖性脂质活性氧(ROS)的过度积累，其在形态学、生物学和基因水平上与其他形式的调节性细胞死亡如凋亡、坏死和自噬有显著不同(Hirschhorn和Stockwell，2019年)。Dixon及其同事于2012年提出了铁死亡的概念，用来描述由于铁过载引起的以脂质活性氧增加为特征的非凋亡性细胞死亡(Dixon等人，2012年)。既往研究证明了一些分子，如谷胱甘肽过氧化物酶4(GPx4)溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、热休克蛋白β-1(HSPB1)、核因子红系2相关因子2(Nrf2)和p53通过靶向脂质过氧化和铁代谢参与铁死亡的调节过程(Xie et al.，2016)。

慢性香烟烟雾暴露可诱发肺气肿，肺气肿是COPD的典型病理表现之一(Hogg和Timens，2009)。最近的证据表明，香烟烟雾提取液可通过激活铁死亡导致肺部疾病(Parket al.，2019；Zhang et al.，2019)此外，Yoshida，M.等人发现香烟烟雾通过激活铁蛋白自噬导致人类支气管上皮细胞(HBE细胞)铁代谢紊乱，过量的游离铁通过芬顿反应加速脂质过氧化和细胞损伤，最终导致铁死亡(Yoshida等人，2019)。

二氢槲皮素(3,5,7,3,4-五羟基黄烷酮，Dihydroquercetin，DHQ)是一种天然植物类黄酮，通常存在于洋葱、法国海松树皮、奶蓟和道格拉斯冷杉树皮中。二氢槲皮素具有多种药理作用，包括抗氧化、保肝、抗糖尿病、心脏保护、抗炎、抗癌和抗凋亡特性(Oi等人，2012年；Sunil和Xu，2019年；Turovskaya等人，2019年)。

先前的研究表明二氢槲皮素通过Nrf2相关途径发挥药理作用(Kuang等人，2017a；Liang等人，2013年)。Nrf2是一种在抗氧化过程中起关键作用的重要转录因子。通常，Nrf2与细胞质中的kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)结合，并在正常生理条件下处于非活性状态。如果Nrf2持续处于非活性状态，则会发生泛素化，然后降解(Lu et al.，2017)。然而，在细胞暴露于氧化应激或亲电试剂的情况下，Nrf2作为转录因子从Keap1释放，并转移到细胞核与抗氧化反应元件(ARE)结合，从而激活下游基因的转录，诱导抗氧化酶和解毒酶的合成，如血红素氧化酶1(HO-1)、醌氧化还原酶(NQO1)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)，以维持细胞氧化还原稳态(Bellezza et al.，2018；Zhang，2006)。Nrf2相关通路在抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗纤维化和抗肿瘤过程中起着重要的保护作用(Aminzadeh等人，2013；Huang等人，2015；Pandey等人，2017)。

但二氢槲皮素对香烟烟雾提取物(Cigarette smoke extract，CSE)诱导的铁死亡的保护作用，还未见研究，潜在机制仍不清楚。

发明内容