[发明专利]一种拟肽类衍生物、制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种拟肽类衍生物或其盐，所述化合物的化学结构式如式(I)所示，所述衍生物为所述化合物的互变异构体、立体异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐、代谢产物、代谢前体或前药、药学上可接受的盐或它们的混合物。本发明的拟肽类衍生物或其盐可有效抑制3C样半胱氨酸蛋白酶，可制备为治疗和/或预防H1N1、SARS‑CoV、MERS‑CoV或SARS‑CoV‑2病毒感染疾病的药物。

技术领域

本发明涉及一种拟肽类衍生物或其盐、制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一种能抑制3C样半胱氨酸蛋白酶的拟肽类衍生物或其盐、制备方法和应用。

背景技术

SARS-CoV-2是一种高致病性、大规模流行的人畜共患病毒，其感染症状从无症状疾病到中度和重度肺炎，以及危及生命的并发症，包括低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、多系统器官衰竭，并最终出现死亡。伴随着感染人数的增加和疫情的持续，SARS-CoV-2病毒逐渐产生了变异，其中一些变异株的传播能力和致病性明显提高，还有一些毒株出现抗原逃逸现象，这些变异株引起了公共卫生部门和民众的关注。尽管应对普通型的SARS-CoV-2病毒的疫苗已经在各个国家相应地展开接种，但变种毒株因其更具传染性、致重症率，并可能会降低因感染或疫苗所产生的抗体效力，使得全球掀起新的一轮“疫情风暴”。尽管多年来科研工作者们一直致力于抗冠状病毒药物的研究与开发，但是令人遗憾的是目前尚无有效的针对性治疗药。值得注意的是，瑞德西韦被FDA正式批准上市，但是它的临床疗效不显著，对重症患者无效，使得其适用范围受限。2020年11月9日，美国FDA批准了礼来的单抗bamlanivimab的紧急使用授权（EUA），用于治疗成人和儿童中轻至中度COVID-19患者，代表着人们对治疗住院新冠患者方面前进了一小步。 2021年12月22日，美国FDA批准新型COVID-19口服抗病毒候选药物Paxlovid的紧急授权申请（EUA），用于治疗非住院、具有发展成重症疾病高风险的轻中度、12岁及以上儿童和成人COVID-19感染患者。Paxlovid是3CLpro（3C样半胱氨酸蛋白酶，Mpro）抑制剂Nirmatrelvir （PF-07321332）与低剂量利托那韦（Ritonavir）的复方制剂。利托那韦有助于减缓Nirmatrelvir的代谢或分解，使其在体内有效浓度维持较长时间，持久对抗病毒。

和其他冠状病毒一样，SARS-Cov-2进入宿主细胞后会被分解释放出核衣壳和病毒基因组。宿主细胞核糖体将病毒基因组的开放阅读框架（ORF）1a和ORF1b分别翻译成多聚蛋白（polyproteins，PP）pp1a和pp1b，用于编码16个非结构蛋白（nsps），而其余的ORF编码结构蛋白和附属蛋白。3C样半胱氨酸蛋白酶（3CLpro，nsp5，EC 3.4.22.69) 和木瓜样半胱氨酸蛋白酶（PLpro，nsp3，EC3.4.22.46）高度协调，催化PP裂解生成nsp2-16，进而形成复制-转录复合体（RTC）；3CLpro酶活性缺失会导致病毒生命周期停止，因而3CLpro对于病毒的复制和生存至关重要。另外，研究表明3CLpro还可以裂解宿主免疫相关蛋白，比如人先天性免疫分子STING。3CLpro不仅是维持病毒本身复制所必需的，还可以破坏宿主细胞的免疫系统、抑制抗感染免疫应答，造成免疫逃逸。抑制3CLpro不仅可以有效杀死冠状病毒还可以减少感染的宿主细胞内免疫失衡。鉴于3CLpro在冠状病毒的基因复制过程中的重要地位，发展3CLpro抑制剂对冠状病毒会产生强效的抑制或杀伤效果，这使得3CLpro成为抗病毒化学治疗的令人关注的目标。