[发明专利]一种含丁苯酞的药物活性组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种含丁苯酞的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物由丁苯酞和丁苯酞的衍生物组成，其中，丁苯酞的衍生物包含羟基丁苯酞，任选地包含丁烯苯酞、丙苯酞中的一种或几种。所述药物组合物可以用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中，且药物组合物质量稳定，显著改善腹部不适引起的食欲减退等副反应，能提高丁苯酞制剂的临床疗效及用药安全性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含丁苯酞和丁苯酞衍生物的药物活性组合物及其制备方法。

背景技术

丁苯酞化学名为3-丁基-l(H)-异苯并呋喃酮，为消旋-3-正丁基苯酞，又名芹菜甲素，最早从芹菜籽中被提取发现，其性状为无色或淡黄色的澄清油状液体，有特异香气，在光照和高温条件下容易发生降解。丁苯酞的结构如下：

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自丁苯酞首次于2005年获得上市批准至今，其上市品种仍保留在石药集团的恩必普，即丁苯酞软胶囊和丁苯酞氯化钠注射液，用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。而丁苯酞的Ⅱ、Ⅲ期临床研究中，不良反应主要为氨基转移酶轻度至过度升高，偶见恶心、腹部不适及精神症状等。本申请人曾对恩必普展开质量对比研究，发现其有关物质的色谱图中杂质峰较多；而根据中国上市药品专利信息登记平台的专利信息公示内容，丁苯酞软胶囊和丁苯酞氯化钠注射液均公示了发明名称为“ 一种丁苯酞药物活性组合物及其制备方法”的专利ZL 201210184391.8，并同时要求该专利的权利要求1至12的含活性成分的药物组合；而根据该专利的记载，其丁苯酞药物活性组合物中包含十几种烯基苯酞和烷基苯酞，重点包括丁烯苯酞、戊烯苯酞、苯酞和丙苯酞等丁苯酞的衍生物，且单个丁苯酞的衍生物含量均远超过0.1%；具体地，其烯基苯酞类杂质的任一组分的含量最高可达0.5%，烷基苯酞类杂质的任一组分的含量最高可达1.0%。此外，众多现有技术，以及丁苯酞的强制降解试验表明，丁苯酞的主要降解杂质为羟基丁苯酞，而现有技术的原料药和制剂均没有控制该杂质。因此优化丁苯酞的药物活性组合物的组成，控制丁苯酞衍生物的含量，以减低不良反应，提高其用药安全具有临床意义。

发明内容

有鉴于此，为了至少解决上述技术问题之一，本发明提供一种含丁苯酞和丁苯酞的衍生物的药物活性组合物及其制备方法，本发明提供的药物活性组合物不良反应少、性质稳定、适应临床需求。

本发明提供一种药物活性组合物，所述药物活性组合物包含丁苯酞和丁苯酞的衍生物，所述丁苯酞的衍生物包含羟基丁苯酞。

进一步地，上述丁苯酞的衍生物还包含烯基苯酞或烷基苯酞中的任一种或两种。

进一步地，上述烯基苯酞选自甲烯苯酞、乙烯苯酞、丙烯苯酞、丁烯苯酞、戊烯苯酞中的任一种或几种；上述烷基苯酞选自苯酞、甲苯酞、乙苯酞、丙苯酞、戊苯酞中的任一种或几种。

上述丁苯酞的衍生物结构如下：

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进一步地，上述药物活性组合物中丁苯酞的含量≥98.0%，丁苯酞衍生物的含量＞0且≤2.0%，其中羟基丁苯酞的含量最高不超过1.0%，其它丁苯酞衍生物的任一含量最高不超过0.1%；优选地，上述药物活性组合物中丁苯酞的含量≥99.0% 、丁苯酞衍生物的含量＞0且≤1.0%，其中羟基丁苯酞的含量最高不超过0.5%，其它丁苯酞衍生物的任一含量最高不超过0.1%。

更进一步地，上述药物活性组合物中丁苯酞的含量≥98.5%，丁苯酞衍生物的含量＞0且≤1.5%，其中羟基丁苯酞的含量最高不超过1.0%，其它丁苯酞衍生物的任一含量最高不超过0.1%；优选地，上述药物活性组合物中丁苯酞的含量≥99.5% 、丁苯酞衍生物的含量＞0且≤0.5%，其中羟基丁苯酞的含量最高不超过0.2%，其它丁苯酞衍生物的任一含量最高不超过0.1%；更优选地，上述药物活性组合物中丁苯酞的含量≥99.5% 、丁苯酞衍生物的含量＞0且≤0.5%，其中羟基丁苯酞的含量最高不超过0.2%，其它丁苯酞衍生物的任一含量最高不超过0.05%。