[发明专利]一种对酰胺基苯磺酰基类化合物及其应用

说明书

本发明提供一种对酰胺基苯磺酰基类化合物及其应用，所述对酰胺基苯磺酰基类化合物具有如下式I所示结构。本发明提供的对酰胺基苯磺酰基类化合物，对PHGDH表现出优异的抑制活性，对PHGDH基因扩增或者PHGDH高表达的细胞株具有较强的增殖抑制活性；可作为PHGDH抑制剂，用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种对酰胺基苯磺酰基类化合物及其应用。

背景技术

肿瘤的难治愈性很大程度上是由于肿瘤细胞内基因突变和代谢通路改变的复杂性，探索肿瘤细胞中普遍存在但又异于正常细胞的生物学特性，并针对该特性进行特异性干预，是提高肿瘤治疗效果的关键。早在上世纪二十年代，肿瘤细胞的代谢改变就引起了德国生理学家Otto Warburg的注意，即著名的“Warburg效应”，也称为“有氧糖酵解”。

随着现代分子生物学技术的发展，脂肪酸代谢、谷氨酰胺代谢、丝氨酸代谢、一碳单位代谢、胆碱代谢等诸多代谢通路的改变，也被概括到“Warburg效应”中来。越来越多的证据表明，肿瘤相关基因(致癌基因的激活或抑癌基因的丢失、失活)、细胞微环境(低氧状态)、转录因子、非编码RNA等，以及代谢酶自身的突变或代谢调控蛋白的活性变化，均可导致肿瘤细胞的代谢重编程，使肿瘤细胞具有特征性的代谢模式。在临床上，基于肿瘤细胞具有较高的葡萄糖摄取能力而开发的氟18-脱氧葡萄糖PET/CT(18F-FDG PET/CT)技术可以检测大多数原发和转移的上皮性肿瘤，成为高效特异的肿瘤诊断、分期和疗效监测的手段。因此，调控肿瘤代谢对于肿瘤的早期诊断、干预和治疗具有重要的意义。

肿瘤细胞的有氧糖酵解是代谢异常的重要标志之一，所产生的中间体可以被整合到各种代谢途径中以产生核苷酸、脂质、氨基酸和NADPH等，为合成生命物质提供重要原料。其中丝氨酸合成途径(Serine Synthetic Pathway，SSP)作为糖酵解途径的一个重要分支，控制着糖酵解中间体转化为丝氨酸及其下游物质的通量。在特定压力下，肿瘤细胞不得不通过这条途径为增殖提供原料和能量。该途径主要包括三个连续的酶催化反应，具体为：在辅因子NAD+的协同作用下，磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)将10％左右的糖酵解中间体3-磷酸甘油酸(3-PG)氧化为3-磷酸丙酮酸(3P-pyruvate)，然后在磷酸丝氨酸转氨酶1(PSAT1)的作用下转变为3-磷酸丝氨酸(3P-serine)，最后经过磷酸丝氨酸磷酸酶(PSPH)转化为丝氨酸(Serine)。丝氨酸又可以进一步进行转化，为多种生物合成途径提供了前体原料，比如：丝氨酸可以被丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT)转化为甘氨酸，进而有利于核苷酸和谷胱甘肽的合成；丝氨酸的积累能够变构激活丙酮酸激酶同工酶M2(PKM2)，进而加速糖酵解通量，促进肿瘤的发生和发展。

磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)作为丝氨酸合成途径第一步的关键限速酶，控制着丝氨酸的从头合成通路。多项研究表明，在一些肿瘤细胞中(尤其是雌激素受体缺乏的乳腺癌细胞、非小细胞肺癌细胞和黑色素瘤细胞)，糖酵解途径的部分中间产物进入丝氨酸合成途径，PHGDH酶活性增强、基因出现扩增且蛋白存在高表达，参与调控肿瘤细胞的增殖、凋亡及侵袭等过程。沉默PHGDH基因或者抑制PHGDH酶活力后，丝氨酸从头合成途径流量减少，可以大幅度降低这些癌细胞在体内和体外的增殖、促进细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭，而对正常表达PHGDH的肿瘤细胞并不产生影响。也有研究表明，PHGDH通过控制细胞内线粒体的氧化还原稳态，在继发性(复发性或转移性)肿瘤的形成中发挥重要作用，对晚期癌症的靶向治疗具有潜在意义。此外，采用抑制剂或者siRNA干扰PHGDH可以克服厄洛替尼(erlotinib)治疗肺癌所产生的耐药，主要是由于抑制PHGDH能引起耐药细胞(PC9和HCC827)中DNA损伤标志物γH2AX显著上升，降低还原型谷胱甘肽(GSH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)的比值，从而揭示PHGDH是克服肺癌EGFR-TKIs耐药的潜在靶标。因此，在肿瘤代谢重新成为研究热点的今天，PHGDH是抗肿瘤研发策略中重要的新靶点，其抑制剂不仅可以通过全新的作用机制进行肿瘤的治疗，还将有可能解决当前肿瘤治疗所产生的耐药问题，具有重要的研究价值。