[发明专利]肉桂酰氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备和应用

说明书

本发明公开了肉桂酰氨基吡唑并[3,4‑d]嘧啶类化合物及其制备和应用。所述肉桂酰氨基吡唑并[3,4‑d]嘧啶类化合物具有下列结构式(Ⅰ)，其中R为2‑Cl、2‑甲基、3‑甲基、4‑F或3,4‑二甲氧基。本发明公开了所述的肉桂酰氨基吡唑并[3,4‑d]嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防癌症的药物中的应用，所述的癌症的癌细胞为人恶性黑素瘤细胞A375、人肝癌细胞HepG2、人胃癌细胞AGS、人乳腺癌细胞T47D、人乳腺癌细胞MDA‑MB‑231、人结肠癌细胞SW620，结果显示，该类化合物对于人恶性黑素瘤细胞A375、人肝癌细胞HepG2、人胃癌细胞AGS、人乳腺癌细胞T47D、人乳腺癌细胞MDA‑MB‑231、人结肠癌细胞SW620具有良好的抑制作用。

技术领域

本发明涉及肉桂酰氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法，以及所述化合物在制备治疗或预防癌症的药物中的应用。

背景技术

吡唑并[3,4-d]嘧啶作为一种重要的药物骨架，与嘌呤的结构相似，吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物在许多药理活性中起着重要作用，例如抗炎活性、抗菌活性、抗病毒活性和抗结核活性等。1955年，Skipper等人首先对吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物进行了抗肿瘤活性探究，发现4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物对实验性肿瘤具有杀伤性，从此，对吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物的研究引起了研究者的广泛兴趣。因此，吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物具有广阔的发展前景。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供了一种具有良好抗癌活性的新型肉桂酰氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物。

本发明的第二个目的是提供所述肉桂酰氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物的制备方法，该制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。

本发明的第三个目的是提供所述肉桂酰氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防癌症的药物中的应用，所述的癌症为人恶性黑素瘤、人肺癌、人肝癌、人胃癌、人乳腺癌或人结肠癌，所述的癌症的癌细胞为人恶性黑素瘤细胞A375、人肝癌细胞HepG2、人胃癌细胞AGS、人乳腺癌细胞T47D、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人结肠癌细胞SW620。

下面对本发明所采用的技术方案做具体说明。

第一方面，本发明提供了一种肉桂酰氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物，其具有下列结构式(Ⅰ)：

式(Ⅰ)中，R为2-Cl、2-甲基、3-甲基、4-F或3,4-二甲氧基。

本发明特别优选所述的肉桂酰氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物选自下列之一：

第二方面，本发明提供了一种式(I)所示的肉桂酰氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物的制备方法，所述制备方法为：将4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅱ)加入有机溶剂A中，在-10～40℃搅拌条件下，滴加盐酸，反应5～50分钟，再滴加含有化合物(Ⅲ)的有机溶剂A溶液，滴加完毕，升温至回流温度搅拌反应0.5～5小时，所得反应液经分离纯化得到式(Ⅰ)所示的肉桂酰氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物；

式(III)中，R的定义同式(I)。

进一步，所述的4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅱ)与盐酸、化合物(Ⅲ)的投料物质的量之比为1﹕0.1～1﹕0.8～1.2，优选为所述的4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅱ)与盐酸、化合物(Ⅲ)的的投料物质的量之比为1﹕0.1～0.5﹕0.9～1.2。