[发明专利]PHT427作为NDM-1与KPC-2双重抑制剂的应用

说明书

本发明属于属于生物医药技术领域，具体涉及PHT427作为NDM‑1与KPC‑2双重抑制剂的应用。本发明提供了PHT427作为NDM‑1和KPC‑2双重抑制剂的应用，所述PHT427对多种β‑内酰胺类抗生素的抗菌作用恢复效果，并且PHT427可剂量依赖性地恢复碳青霉烯类抗生素对产NDM‑1耐药菌株和KPC‑2耐药菌株的抗菌活性。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及PHT427作为NDM-1与KPC-2双重抑制剂的应用。

背景技术

在治疗细菌感染过程中，由于抗生素的广泛使用，临床上出现了各类机制不同的耐药菌，导致耐药问题愈发严峻。目前，β-内酰胺类抗生素是全球范围内应用最广的抗生素，β-内酰胺类抗生素失活的主要原因是β-内酰胺酶的产生和广泛传播，该类酶可催化β-内酰胺环的水解，使细菌对β-内酰胺类抗生素的敏感性降低。被称为“最后一道防线”的碳青霉烯类药物也未能幸免，其耐药率逐年增高，耐药革兰氏阴性菌感染的临床治疗面临巨大挑战。

β-内酰胺酶根据作用机制可以分为以丝氨酸为活性中心的丝氨酸-β-内酰胺酶(Serine-β-lactamases,SBLs)和以Zn离子为活性中心的金属-β-内酰胺酶(Metallo-β-lactamases,MBLs)两类，而根据序列同源性可分为A、B、C、D四类，其中A、C、D类为丝氨酸-β-内酰胺酶，B类为金属-β-内酰胺酶。在2008年以前，A类β-内酰胺酶占主导，临床上使用的β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦等，均为抑制A类β-内酰胺酶的丝氨酸-β-内酰胺酶抑制剂。

自NDM-1为新德里金属-β-内酰胺酶-1(New Delhi metallo-β-lactamase-1，NDM-1)首次报道后，携带NDM-1基因的菌株在世界各地广泛传播，已从病人的尿道、血液和肺组织中分离得到。NDM-1最早发现于肺炎克雷伯菌中，又陆续在鲍曼不动杆菌、柠檬酸杆菌等多种菌株中发现携带有NDM-1耐药基因的质粒。目前文献报道的NDM-1抑制剂高达五百多个，但除双环硼酸盐类抑制剂VNRX-5133与头孢吡肟的联合用药方案进入三期临床试验阶段外，目前还没有临床可用的NDM-1抑制剂。

肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶-2(Klebsiella pneumoniae Carbapenemase-2，KPC-2)β-内酰胺酶是美国碳青霉烯类耐药肠杆菌科(CRE)中最普遍的碳青霉烯酰胺酶，并在全世界传播。KPC-2的活性范围包括目前所有可用的β-内酰胺类和克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦。KPC-2可以水解所有FDA批准的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂，如舒巴坦，他唑巴坦和克拉维酸等。

针对SBLs研发的抑制剂(如克拉维酸、舒巴坦)已被批准用于临床，并取得了较好的疗效，但对MBLs无效，目前无临床可用的针对MBLs的抑制剂，因此迫切需要研发MBLs抑制剂或者对SBLs和MBLs均有效的双重抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供PHT427作为NDM-1为新德里金属-β-内酰胺酶-1(NewDelhi metallo-β-lactamase-1，NDM-1)与肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶-2(Klebsiellapneumoniae Carbapenemase-2，KPC-2)双重抑制剂的应用，所述PHT427对NDM-1和KPC-2具有显著的抑制活性，并可恢复多种β-内酰胺类抗生素对产NDM-1耐药株和KPC-2耐药菌的抗菌活性。

本发明提供了PHT427作为NDM-1和KPC-2双重抑制剂的应用。

优选的，所述PHT427的结构式如式I所示：

本发明还提供了PHT427作为β-内酰胺类抗生素的增效剂中的应用。

本发明还提供了PHT427在制备预防和/或治疗耐药菌感染的药剂中的应用，所述耐药菌产NDM-1酶和KPC-2酶。