[发明专利]含有马来酰亚胺片段的地塞米松衍生物及其制备方法

权利要求书

1.式(I)和/或式(II)所示化合物或其药用盐、溶剂化物，其结构如下所示：

其中：

X代表O或不存在；

n代表2-6。

2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述药用盐是与无机酸或者与有机酸形成的盐；所述无机酸选自：盐酸、硫酸、磷酸；所述有机酸选自：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸、氨基酸(例如丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸)、磺酸(例如甲磺酸、对甲苯磺酸)。

3.根据权利要求1的化合物，其特征在于，其是以溶剂化物(例如水合物)的形式存在。

4.根据权利要求1的化合物，其特征在于，其为选自下列的化合物1～化合物10：

化合物1：地塞米松-21-(3-马来酰亚胺)正丙酸酯；

化合物2：地塞米松-21-(4-马来酰亚胺)正丁酸酯；

化合物3：地塞米松-21-(5-马来酰亚胺)正戊酸酯；

化合物4：地塞米松-21-(6-马来酰亚胺)正己酸酯；

化合物5：地塞米松-21-(2-马来酰亚胺基)乙基碳酸酯；

化合物6：地塞米松-21-(3-马来酰亚胺)正丙基碳酸酯；

化合物7：地塞米松-21-(5-马来酰亚胺)正戊基碳酸酯；

化合物8：地塞米松-21-(3-马来酰亚胺)正丙基磷酸酯；

化合物9：地塞米松-21-(5-马来酰亚胺)正戊基磷酸酯；

化合物10：地塞米松-21-(6-马来酰亚胺)正己基磷酸酯。

5.制备权利要求1-4任一项所述式(I)化合物的方法，

反应路线一：

6.制备权利要求1-4任一项所述式(II)化合物的方法，

反应路线二：

其中，X和n如权利要求1所述。

7.根据权利要求5的制备方法，其特征在于，制备式(I)化合物包括如下步骤：

式(IV)化合物或式(IV^/)化合物溶于非极性溶剂(例如，二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环)，在有机碱(例如，三乙胺、N,N-二甲基吡啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶)存在下，加入0.5～1倍当量的式(III)化合物，于0℃～室温下搅拌反应5～15小时，得到式(I)化合物。

8.根据权利要求6的方法，其特征在于，制备式(II)化合物包括如下步骤：

式(III)化合物溶于非极性溶剂(例如，二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环)，于-40℃～-5℃下加入焦磷酰氯(P₂O₃Cl₄)，同温下继续搅拌反应0.5～3h；然后向上述反应体系中加入1～2倍当量的式(V)化合物和有机碱(例如，三乙胺、N,N-二甲基吡啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶)，于同温下继续搅拌反应4～6小时，得到式(II)化合物。

9.权利要求1～4任一项所述式(I)和式(II)化合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。

10.根据权利要求9的应用，其特征在于，其中所述肿瘤为实体瘤和白血病。