[发明专利]白介素40在防治中性粒细胞减少症中的应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及白介素40在防治中性粒细胞减少症中的应用。为开发更有效的中性粒细胞减少症治疗药物，本发明经研究发现，白介素40(IL‑40)可产生更有效的激活中性粒细胞增殖和分化的信号，既能显著升高外周血中性粒细胞的数量，又能显著提高骨髓中中性粒细胞所占骨髓有核细胞的百分比，可有效防治中性粒细胞减少症的发生。而且，IL‑40对多种因素(比如放疗、化疗、抗生素)诱导的中性粒细胞减少症均具有较好的防治效果，展现出较好的应用前景，有望用于防治各种因素诱导的中性粒细胞减少症。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及白介素40在防治中性粒细胞减少症中的应用。

背景技术

白细胞介素40(IL-40)最近被确定为与免疫反应机制和B细胞稳态有关的B细胞相关细胞因子。IL-40，作为由C17orf99基因(染色体17开放阅读框99)编码的小分泌蛋白(27kDa)，最初是由Catalan等人于2017年发现的。基于其独特的结构特性，IL-40属于少数所谓的“孤儿”细胞因子，因为其与任何已建立的细胞因子家族都不具有同源性。迄今为止，关于C17orf99基因或其产物IL-40蛋白的研究很少。目前已知C17orf99或IL-40仅在哺乳动物中表达，特别是在胎肝、骨髓和活化B细胞中表达增强。有研究通过研究IL-40敲除小鼠，发现IL-40与哺乳有关并影响IgA的产生。而且IL-40敲除小鼠表现出异常B细胞群，表明IL-40在B细胞发育中有重要的作用。在体外条件下，IL-40是在抗CD40激活后由B细胞表达的，该表达过程可以通过转化生长因子(TGF)-β来进一步增强。最近有研究发现，在与被IL-38处理过的巨噬细胞共培养的人呼吸道上皮细胞中，C17orf99表达下调，提示IL-40在炎症中有重要作用。此外，有研究发现C17orf99还是区分自身免疫性肝炎的四种自身抗原之一，说明IL-40与自身免疫性炎症有关，但IL-40在免疫机制的调节方面还有很多未知作用。

中性粒细胞是血液循环中最丰富的细胞，占人体白细胞的60％至70％，以及免疫细胞的大部分。该细胞是由骨髓(BM)中的造血干细胞(HSC)产生的，由HSC增殖和分化形成成熟的嗜中性粒细胞，具有大量的嗜中性颗粒。这些颗粒含有蛋白酶，而蛋白酶能够使中性粒细胞对入侵的微生物(例如细菌和真菌)造成致命的打击，并形成第一道防线，防御入侵的病原体。因此，中性粒细胞在先天性免疫中起着关键的作用。

中性粒细胞减少症被定义为外周血中异常低数值的循环中性粒细胞。由于中性粒细胞占外周血白细胞的大部分，可以迁移到感染区域，吞噬、消化和破坏微生物，在宿主抵抗感染的防御机制中起关键作用。因此，中性粒细胞数量的减少会使患者面临感染风险。有研究发现，中性粒细胞减少相关感染风险的严重程度与绝对中性粒细胞计数(ANC)成反比，且与中性粒细胞减少症的持续时间成正比。四十年前，有学者发表了中性粒细胞减少症报告，确定了定量风险感染，这些原则在今天仍然适用：普遍而言，ANC100个细胞/mm³的患者将在中性粒细胞减少症发作的1至4周内发展为严重感染；而那些ANC1000个细胞/mm³的患者，随着感染时间的延长，感染风险大大增加。

中性粒细胞减少症原发者(原因不明)少见，多为继发性。常见的发病机制为：受感染、电离辐射、抗肿瘤或其他药物的影响而发生的粒细胞增生减低；巨幼细胞性贫血、骨髓增生异常综合征等引发的粒细胞成熟障碍；脾亢、感染、炎症或某些药物导致的粒细胞寿命缩短；粒细胞分布异常，循环池内的粒细胞迁移至边缘池，粒细胞计数减少，注射肾上腺激素后，粒细胞从边缘池进入循环池，计数恢复正常，此种情况与过敏、病毒血症、溶血及血流动力学改变等因素有关。