[发明专利]汉黄芩素在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及汉黄芩素在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用。本发明通过试验发现，汉黄芩素能够激活PPARα‑CPT1α上调脂肪酸氧化水平，实现巨噬细胞代谢重编程，从而诱导其向抗炎M2型极化，实现更少的脂质沉积和更低的炎症水平，进而能够阻断动脉粥样硬化的发展；同时，汉黄芩素还能够上调巨噬细胞胆固醇转运蛋白ABCA1和ABCG1水平，发挥促进脂质外排，抑制巨噬细胞泡沫化的作用，能够从抑制巨噬细胞泡沫化的角度防治动脉粥样硬化及相关疾病。故汉黄芩素可用于制成通过促进脂肪酸氧化、抑制炎症反应、抑制巨噬细胞泡沫化来抗动脉粥样硬化的药物，为动脉粥样硬化的治疗和联合用药提供了新的思路和选择。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及汉黄芩素在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用。

背景技术

动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)是冠心病、心肌梗死、脑卒中等不良心血管事件的主要病理基础，存在于心脑血管疾病的整个发病阶段，长期占据全球致死因素前列且无有效的治疗措施，不仅增加社会经济负担也严重影响患者的生活质量。AS病程复杂且其发生、发展涉及多种细胞，但巨噬细胞作为脂质吞噬和炎症反应的核心，在病程的发展中起决定性作用。巨噬细胞具有较强的可塑性，其功能和表型受到包括微环境、来源和疾病阶段等多种因素调控。

目前已经有大量研究证明，通过改变细胞能量代谢的方式可以实现对巨噬细胞亚型和功能的调控。在炎性M1型巨噬细胞中表现出糖酵解代谢的增强和线粒体活性的降低。相反，抗炎M2型巨噬细胞则倾向于更高水平的线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)和脂肪酸氧化(FAO)。巨噬细胞的代谢重编程不仅对能量稳态至关重要，而且直接影响细胞功能。在M1型巨噬细胞中，大部分丙酮酸通过糖酵解转化为乳酸。此外，M1型巨噬细胞的三羧酸循环(TAC)在两个地方被打断，导致柠檬酸和琥珀酸的积累。柠檬酸的增加驱动了更高水平的脂肪酸合成(FAS)，进一步增加脂质负荷。而琥珀酸是一种炎症信号，可稳定缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)。HIF-1α进入细胞核，促进低氧反应元件相关基因的表达，而这些基因编码糖酵解相关的蛋白和促炎因子。被破坏的TAC循环还中断了电子传递链，产生更少ATP的同时却生成了更多的ROS，进一步加重炎症反应。

M1型巨噬细胞依赖有氧糖酵解，而M2型巨噬细胞利用FAO促进线粒体OXPHOS，从而产生更多的ATP，并诱导与组织修复相关的基因上调。研究发现FAO是巨噬细胞M2型极化所依赖的必不可少的过程；同时，抑制M1型巨噬细胞中线粒体OXPHOS阻止了其向M2型巨噬细胞的复极。因此，代谢的改变不仅是供能途径的变化，更是极化和炎症调节的先决条件。除此之外，脂肪酸及其衍生物脂蛋白在细胞中的异常积累也是泡沫细胞产生和炎症加剧的主要诱因。通过上调FAO水平不仅是耗竭胞内过量脂质的主要途径，其产物乙酰辅酶A(Acetyl-CoA)作为原料进入TAC，通过OXPHOS产生大量ATP也是稳定新陈代谢并维持能量供给的重要过程。持续的ATP供应是维持ABC转运蛋白活性的必要条件，将其底物(游离胆固醇和磷脂)通过膜移动转移给受体，维持脂质外排通量。当用寡霉素阻断OXPHOS产生ATP后，巨噬细胞胆固醇外流水平被显著抑制。

发明内容

针对以上技术问题，本发明提供汉黄芩素在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用。本发明通过试验发现，汉黄芩素能够通过巨噬细胞代谢重编程以减轻炎症反应和泡沫化水平，进而发挥抗动脉粥样硬化的作用，可用于制备通过以上机制来抗动脉粥样硬化的药物。

为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：

汉黄芩素在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用，所述药物的活性成分包括汉黄芩素，所述药物为通过促进脂肪酸氧化、抑制炎症反应，和/或抑制巨噬细胞泡沫化来抗动脉粥样硬化的药物。

优选地，所述药物为减轻斑块内巨噬细胞与腹腔巨噬细胞炎症水平的药物。

优选地，所述药物为减少促炎型单核细胞水平、增加抗炎型单核细胞水平的药物。