[发明专利]一种系统性红斑狼疮精准分型模型及其构建方法和应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，公开了一种系统性红斑狼疮精准分型模型及其构建方法和应用。通过挖掘基因表达综合数据库中公开的基因表达数据和临床注释，并采用R包“ConsensuClusterPlus”算法进行无监督分层凝聚聚类，将样本患者分为A，B和C三型，对亚型进行通路注释，分别定义为中性粒细胞驱动型，干扰素驱动型和混合驱动型，成功构建了系统性红斑狼疮精准分型模型。本发明立足于系统性红斑狼疮的精准基因分型，重新定义了狼疮分型方法，并且可以根据基因检测结果与分型结果，结合患者临床表现，给予针对性用药方案，与普通治疗方案相比特异性高，可以达到及时治疗，精准治疗，高效治疗的治疗效果。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种系统性红斑狼疮精准分型模型及其构建方法和应用。

背景技术

系统性红斑狼疮(SLE)是一种异质性多系统自身免疫性疾病，其特点是过度免疫学，如自身抗体产生。基因-环境相互作用可能引发SLE，导致免疫失调。病理性T-B细胞相互作用和自身抗体产生是SLE的标志性特征。然而，这些细胞中与SLE相关的分子过程尚未完全表征。值得注意的是，目前，我国已有狼疮患者超百万，且多见于15-40岁的育龄期女性。会突发感染和引发多种全身器官并发症，如狼疮肾等。因此，SLE仍然是一种无法治愈的疾病，病死率高。

常规皮质类固醇和免疫抑制剂是控制SLE活动和实现部分缓解的标准治疗方法。虽然这些药物很快见效，但长期使用与副作用和难治性疾病有关。在过去的十年中，许多针对SLE的靶向免疫疗法未能在临床试验中显示出显著的疗效，这可能是信号传导中目标状态异质性的原因。因此，通过识别和表征具有相似目标状态和分子生物标志物的患者亚组来可靠地预测治疗反应有待进一步探索并加以阐明。

相较于由临床医生通过病史、症状表现等的分型方法，系统性红斑狼疮疾病活动度评分(SLEDAI评分表)虽然增多了免疫学方面的查体数据，提高了原有诊断的灵敏性和准确度，但是SLEDAI轻中重的分型标准对治疗的指导效果不佳，仍然存在主观性强、易受环境因素影响等诸多弊端，对后续疾病治疗影响巨大。

与其他疾病不同，自身免疫性疾病随着时间的推移没有已知的进展模式，因此很难确定关键的疾病阶段。因此，基于疾病随时间进展的经典患者分层方法可能不适用于自身免疫性疾病。迄今为止，许多疾病亚群已被表征为预测SLE患者的潜在预后。此外，已经设计了几种患者分层算法来对来自独立数据集的样本进行聚类。最近，Lanata等人根据ACR分类标准根据疾病严重程度确定了三种临床狼疮亚型。他们还发现差异DNA甲基化模式与这些亚型之间存在关联，并且控制I型干扰素信号传导、抗病毒反应和炎症通路的基因显着富集。Daniel等人根据纵向疾病活动和全基因组基因表达数据对狼疮患者进行分层，根据共同的临床和功能特征建立具有共同疾病进展机制的患者亚组。这些研究的这些发现对SLE的临床治疗具有潜在意义。

然而，尽管有很多研究对系统性红斑狼疮患者进行分型，并揭示了亚型之间共有的一些特征，但他们并未将结论与临床应用相结合，并存在一定矛盾，关于分型治疗部分有待进一步探索。

发明内容

针对目前系统性红斑狼疮病因不明，治疗响应率低，难以治愈的问题，本发明提供了一种系统性红斑狼疮精准分型模型及其构建方法和应用。

本发明旨在于将系统性红斑狼疮外周血样本进行“病因”分类，构建分型模型，从“免疫”的视角重新审视SLE疾病的发生、发展，以及潜在靶向生物制剂，为SLE的预防和治疗提供新的方向，以期增强对SLE疾病的深入了解，为SLE的诊疗提供新的思路和依据。

为了达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：

本发明提供一种系统性红斑狼疮精准分型模型，所述模型包括A亚型、B亚型和C亚型，其中A亚型属于NE驱动，具有粒细胞和中性粒细胞激活相关通路的转录组特征；B亚型属于IFN驱动，在淋巴细胞和IFN相关通路中显示出更丰富的转录物；C亚型为NE-IFN-双驱动，包括NE驱动和IFN驱动信号通路的特征。