[发明专利]一种苦柯胺B中间体及其制备方法与甲磺酸苦柯胺B的制备方法

说明书

本发明提供了一种苦柯胺B中间体及其制备方法与甲磺酸苦柯胺B的制备方法，属于医药技术领域。本发明提供的苦柯胺B中间体(记为KB‑A)为KB‑II的盐，即通过采用酸对KB‑II进行成盐得到，一方面可以提高KB‑A的纯度和收率，省却了氰基还原后的柱层析纯化步骤，节省了大量的人力和物力，提高了生产效率，且降低了对环境的污染；另一方面可以改变产品的物理性质(所述KB‑A为固态或油状物，而现有技术CN201510037201.3中KB‑III为液态)，便于纯化，这样更加有利于后续处理及工业生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种苦柯胺B中间体及其制备方法与甲磺酸苦柯胺B的制备方法。

背景技术

天然产物苦柯胺B(Kukoamine B，化学结构如式I所示)是Shinji Funayama等首次从地骨皮中分离提取的生物碱类化合物。苦柯胺B能有效拮抗导致脓毒症的细菌病原体相关分子——内毒素/脂多糖(endotoxin/lipopolysaccharide，LPS)和细菌DNA(CpG DNA)，对治疗脓毒症表现出良好活性，且作用明显优于阳性对照药物，因而具有良好的成药前景。

中国专利CN 201510037201.3公开了一种苦柯胺B中间体的制备方法，具体是在雷尼镍催化作用下将KB-I还原得到KB-II，所述KB-II属于脂肪伯胺类化合物，存在不稳定的情况，之后该专利中在三乙胺作用下将KB-II与氨基保护剂反应，得到KB-III，为黄色的油状物，所述KB-III是合成苦柯胺B的关键中间体，脱掉保护基即得苦柯胺B；所述KB-I、KB-II和KB-III(以氨基保护剂为氯甲酸苄酯为例)的结构式依次如下所示：

采用上述专利中方法，将KB-I中氰基还原后所得含KB-II产物体系中存在杂质(TLC检测)，需要采用柱层析法对其进行纯化，方可用到下一步的反应中。但是采用柱层析法纯化一方面产品收率较低，另一方面工作量巨大，不适合工业化生产。因此，如何避免采用柱层析法纯化，以更有利于实现工业化生产，是目前急需解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种苦柯胺B中间体及其制备方法与甲磺酸苦柯胺B的制备方法，本发明提供的苦柯胺B中间体为KB-II的盐，可以避免现有技术中利用KB-I制备苦柯胺B时氰基还原后的柱层析纯化步骤，有利于提高产品收率以及纯度，便于实现工业化生产。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种苦柯胺B中间体，具有式A1或式A2所示结构：

所述式A2中R为HCl、CH₃SO₃H、H₂SO₄、CH₃COOH、

本发明提供了上述技术方案所述苦柯胺B中间体的制备方法，包括以下步骤：

将KB-I、甲醇、甲醇氨溶液与雷尼镍混合，在氢气存在条件下进行还原反应，得到含KB-II产物体系；

将所述含KB-II产物体系依次进行第一浓缩、快速硅胶柱净化和第二浓缩，得到KB-II；

将所述KB-II、溶解试剂与酸混合，进行成盐反应，得到具有式A1或式A2所示结构的苦柯胺B中间体；

其中，所述酸为草酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、冰醋酸、马来酸或柠檬酸；

所述KB-I的结构式如下所示：

所述KB-II的结构式如下所示：