[发明专利]一种Bifidobacterium bifidum菌株及其在肿瘤辅助治疗中的应用

说明书

本发明公开了一种Bifidobacterium bifidum菌株及其在肿瘤辅助治疗中的应用，该菌株被命名为B.bifidum Zhang2021，于2022年09月05日保藏在中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC M 20221374，经鉴定为新发现的Bifidobacterium bifidum菌株，动物实验证实该Bifidobacterium bifidum菌株可有效增强免疫检查点抑制剂PD‑1单抗的治疗效果。本发明中新发现的Bifidobacterium bifidum菌株可用于制备人体免疫调节或肿瘤免疫辅助治疗的生物制剂或药物，剂型给药形式多样且无毒副作用，具有较好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种Bifidobacterium bifidum菌株及其在肿瘤辅助治疗中的应用。

背景技术

癌症是威胁人类生命健康最重大的疾病之一，其发病率和死亡率在世界范围内呈上升趋势。目前手术、放疗、化疗和生物治疗等手段取得了重大的进步，但是晚期恶性肿瘤的病死率仍然很高。近年来，免疫治疗迅速发展起来，机体自身的免疫系统不仅有免疫监视的作用，在某些阶段还可以促进肿瘤免疫逃逸，在肿瘤的发生、发展中发挥着重要的作用。以免疫检查点为靶点的抑制剂(ICI)是一类新型的免疫治疗药物，其中，针对程序性细胞死亡蛋白-1的单克隆抗体(PD-1单抗)在多种晚期肿瘤治疗中均取得了良好的效果。ICI自问世以来用于治疗多种肿瘤，在20％-30％的患者取得了良好的治疗效果。然而仍然大部分肿瘤患者对ICI的初始治疗响应率极低，或在很快出现继发耐药，这大大限制了ICI的临床应用和推广。因此，目前克服ICI耐药和提高ICI治疗的响应率成为肿瘤治疗领域的热点和难点问题。

肠道菌群是寄居在人体肠道内，由超过1000余种细菌组成的复杂微生物群落。肠道菌群参与人体许多基本的生理活动，如促进肠道发育成熟、食物的消化和吸收、合成维生素、抵抗病原体的入侵、维护肠道屏障、维持免疫系统的内稳态等。近期研究表明肠道菌群会影响黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌患者的免疫治疗效果，这为改善PD-1单抗治疗恶性肿瘤的疗效提供了一个全新的思路。研究发现，249名应用PD-1单抗治疗的肿瘤患者，当应用抗生素去除自身肠道菌群后，PD-1单抗的治疗效果显著下降。菌群分析发现Akkermansiamuciniphila明显富集，将其灌胃给予对PD-1单抗响应较差的小鼠后，可以产生好的响应，且其肿瘤微环境中效应淋巴细胞显著增加。类似的，美国芝加哥大学也发现，在转移性黑色素瘤患者中，患者肠道共生微生物组与PD-1单抗的疗效相关。以上均说明肠道菌群影响了PD-1单抗的治疗效果，提示可以通过调整肠道菌群来提高PD-1单抗的抗肿瘤效果，包括口服益生菌和粪菌移植等方式来调节肠道菌群。

尽管目前临床前的动物实验和小样本临床研究发现某些肠道菌群能够影响ICI的治疗效果，但是肠道菌群影响ICI的治疗效果的机制还不是很清楚。再有，不同供体肠道菌群对ICI疗效的影响不同，同一个供体的菌群移植给不同受体对ICI治疗效果的影响也不相同。同时，来自法国、美国和日本的科学家分离获得的影响ICI治疗效果的肠道细菌也显示出种族差异。以上都促使研究人员进一步探索肠道菌群中改善ICI治疗效应的更佳、效应更光谱的菌种，并探索其作用的机制，促进ICI药物更好地应用于临床。前期研究发现膳食纤维果胶能够显著改善荷瘤小鼠肠道菌群，而经膳食纤维果胶富集的Bifidobacterium菌属对于PD-1单抗的治疗效果具有显著的促进作用(Theranostics.2021Feb 19；11(9):4155-4170.)，这提示Bifidobacterium菌的微生物可能是调控肿瘤免疫反应的主要参与者，基于此对Bifidobacterium菌株进行靶向分离培养及鉴定，并测试其对ICI治疗恶性肿瘤的作用，从而完成了本发明。

发明内容

本发明提供一种Bifidobacterium bifidum菌株，该菌株被命名为B.bifidumZhang2021，保藏在位于湖北省武汉市武昌区八一路299号武汉大学校内的中国典型培养物保藏中心(CCTCC)，保藏日期为2022年09月05日，保藏编号为CCTCC M 20221374。