[发明专利]RORγ的抑制剂

说明书

本公开涉及用作RORγ的抑制剂的具有下式的双氢溴酸盐的晶型D的制备方法，其包括：i)在乙酸异丙酯/水的混合物中将包含晶型E、晶型F和晶型G中的一种或多于一种的组合物制浆；和ii)从乙酸异丙酯/水的混合物中分离双氢溴酸盐的晶型D。

本申请是申请号为“201880049819.3”、申请日为2018年07月24日、发明名称为“RORγ的抑制剂”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及化合物1的晶型的制备的领域。

背景技术

维甲酸受体相关的孤儿受体(ROR)是类固醇激素核受体超家族中转录因子的一个亚家族(Jetten和Joo(2006)Adv.Dev.Biol.2006,16,313-355)。ROR家族由ROR、RORR和RORR组成，其分别由独立的基因编码(在人类中：分别为RORA、RORB和RORC；在小鼠中分别为：rora、rorb和rorc)。ROR包含由大多数核受体共享的四个主要结构域：N端结构域、由两个锌指基序组成的高度保守的DNA结合域(DBD)、铰链结构域和配体结合结构域(LBD)。RORD具有两种亚型：ROR种1和ROR种2(也称为RORγt)。ROR种1在各种组织中表达，包括胸腺、肌肉、肾脏和肝脏，而RORγt仅在免疫系统的细胞中表达。RORγt在胸腺生成和几种继发性淋巴组织的发育中起关键作用，并且是Th17细胞分化的关键调节因子(Jetten,2009,Nucl.Recept.Signal.,7:e003,doi:10.1621/nrs.07003,Epub 2009Apr 3)。

Thl7细胞是T辅助细胞的子集，其优先产生促炎性细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22。Th17细胞及其效应分子，例如IL-17、IL-21、IL-22、GM-CSF和CCL20与多种自身免疫和炎症性疾病，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、银屑病、炎性肠病、过敏和哮喘的发病机理有关(Maddur等人,2012,Am.J.Pathol.,181:8-18)。它们在以下的发病机理中也很重要：痤疮(Thiboutot等人,2014,J.Invest.Dermatol.,134(2):307-10,doi:10.1038/jid.2013.400；Agak等人,2014,J.Invest.Dermatol.,134(2):366-73,doi:10.1038/jid.2013.334,Epub 2013Aug 7)、与子宫内膜异位症相关的炎症(Hirata等人,2010,Endocrinol.,151:5468-5476；Hirata等人,2011,Fertil Steril.,Jul；96(1):113-7,doi:10.1016/j.fertnstert.2011.04.060,Epub 2011May 20)、和许多其他病症，例如多发性硬化症、类风湿性关节炎、癌症、代谢综合症、肥胖症、肝脂肪变性、胰岛素抵抗和糖尿病(Meissburger等人,2011,EMBO Mol.Med.,3:637–651；Tosolini等人,2011,CancerRes.,71:1263-1271,doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-2907,Epub 2011Feb 8；Su等人,2014,Immunol.Res.,58:118-124,doi:10.1007/s12026-013-8483-y,Epub 2014Jan 9；Carmi等人,2011,J.Immunol.,186:3462-3471,doi:10.4049/jimmunol.1002901,Epub2011Feb 7；Chen等人,2013,Histopathology,63:225-233,doi:10.1111/his.12156,Epub2013Jun 6)。

化合物1是ROR0的抑制剂，对许多ROR剂介导的疾病具有治疗作用。化合物1在美国专利第9266886号中举例说明，并具有下式：

尽管有商业化的潜力，但化合物1易于氧化，特别是在溶液中。这使得难以配制可用于大规模制造和配制的药学上可接受的盐和多晶型物。因此，仍然需要寻找该有效抑制剂的替代制造方法。