[发明专利]基于疏水标签技术的PD-L1蛋白降解剂及其应用

权利要求书

1.基于疏水标签技术的PD-L1蛋白降解剂，其特征在于，包括结构如下式(I)或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R¹为-OCH₂；R²为连接子；R³为疏水基团。

2.如权利要求1所述的PD-L1蛋白降解剂，其特征在于，所述连接子包括结构通式如下所示的化合物：

3.如权利要求1所述的PD-L1蛋白降解剂，其特征在于，所述疏水基团包括结构通式如下a～g所示的化合物：

4.如权利要求1-3任一项所述的PD-L1蛋白降解剂的合成方法，其特征在于，合成路线如下：

中间化合物靶标蛋白1和2的合成：

试剂及反应条件：(I)BH₃-THF，THF，r.t.；(II)[(C₆H₅)₃P]₂PdCl₂，苯硼酸，NaHCO₃，甲苯，EtOH，H₂O，80℃；(III)PBr₃，DCM，r.t.；(IV)C₃H₉ISi，DCM，r.t.；(V)2-甲基-3苯溴甲基苯，K₂CO₃，DMF，r.t.；

试剂及反应条件：(I)[(C₆H₅)₃P]₂PdCl₂，苯硼酸，NaHCO₃，甲苯，EtOH，H₂O，80℃；(II)双戊酰二硼，PdCl₂(dppf)，KOAc，1，4-二氧己环，100℃；(III)2-溴-5-醛基吡啶，Pd[P(C₆H₅)₃]₄，KOAc，1，4-二氧六环，H₂O，90℃；

中间化合物连接子NLn、n＝1-5，CLn、n＝1,2以及GL的合成：

试剂及反应条件：(I)TritonB，MeCN，r.t.；(II)CBr₄，DCM；(III)苯邻二甲酰亚胺，K₂CO₃，DMF，r.t.；(IV)N₂H₄H₂O，EtOH，90℃；(V)N-叔丁氧羰基乙二胺，Et3N，THF，r.t.；(VI)HATU，DIPEA，DMF；(VII)LiOH，THF/H₂O；

中间化合物疏水基团的合成：

R⁴和R⁵的具体结构如下：

试剂及反应条件：(I)NH₂OH·HCl，NaOAc,EtOH,回流；(II)AlLiH₄，THF；

目标产物LC1a、LC2a、L2a-L5i、Z2a-Z5i的合成：

试剂及反应条件：(1)HATU，DIPEA，DCM；(II)TFA，DCM，r.t.；(III)化合物7，NaBH₄，MeOH，40℃；(IV)NaBH₄，MeOH，40℃；(V)TFA，DCM，r.t.；(VI)20a-20i，HATU，DIPEA，DCM，r.t.；(VII)TFA，DCM；(VIII)R³，HATU，DIPEA，DCM；(IX)化合物1/2,NaBH₄,MeOH,r.t.。

5.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的PD-L1蛋白降解剂。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的载体。