[发明专利]一种α,α-二取代-γ-酮膦氧化物的制备方法

说明书

本发明一种α,α‑二取代‑γ‑酮膦氧化物的制备方法采用有机磷为磷酰化试剂，在布朗斯特酸的作用下，通式I所示的酮和通式II所示的有机磷通过酮的磷酰化‑烷基化串联反应，一步构建C‑P键和C‑C键，合成α,α‑二取代‑γ‑酮膦氧化物。其中，通式I所示的酮和通式II所示的有机磷摩尔比为1∶1~2∶1，通式II所示的有机磷和布朗斯特酸摩尔比1∶1~1∶2。与现有方法相比，本发明具有反应条件温和、使用布朗斯特酸为催化剂、廉价易得的有机磷为磷酰化试剂、底物适用范围广、原子经济性高、环境友好、步骤经济性等特点。

技术领域

本发明一种α,α-二取代-γ-酮膦氧化物的制备方法以廉价易得的酮为原料，有机磷为磷酰化试剂，布朗斯特酸为催化剂，高效实现酮的磷酰化-烷基化串联反应，一步构建C-P键和C-C键，合成α,α-二取代-γ-酮膦氧化物的方法，具体属于有机合成和药物中间体技术领域。

背景技术

γ-酮膦氧化物和膦酸酯骨架分子广泛存在于药物中间体、天然产物以及功能材料，是某些复杂有价值有机化合物的合成砌块。尤其是，α,α-二取代-γ-酮膦氧化物和膦酸酯及其衍生物由于其独特的生物活性而受到化学工作者的广泛关注。因此，大量的工作致力于α,α-二取代-γ-酮膦氧化物及其衍生物的合成研究。

γ-酮膦氧化物和膦酸酯化合物的传统合成方法主要包括：1、phospha-Michael反应：(a)D.Zhao,L.Mao,D.Yang,R.Wang,J.Org.Chem.2010,75,6756-6763；(b)G.Keglevich,M.Sipos,D.Takács,I.Greiner,Heteroatom Chem.2007,18,226-229；(c)G.Strappaveccia,L.Bianchi,S.Ziarelli,S.Santoro,D.Lanari,F.Pizzo,L.Vaccaro,Org.Biomol.Chem.2016,14,3521-3525；(d)H.K.Lenker,M.E.Richard,K.P.Reese,A.F.Carter,J.D.Zawisky,E.F.Winter,T.W.Bergeron,K.S.Guydon,R.A.Stockland,J.Org.Chem.2012,77,1378-1385；(e)D.Zhao,L.Mao,L.Wang,D.Yang,R.Wang,Chem.Commun.2012,48,889-891；(f)Y.-R.Chen,W.-L.Duan,Org.Lett.2011,13,5824-5826；(g)Y.Huang,S.A.Pullarkat,Y.Li,P.-H.Leung,Chem.Commun.2010,46,6950-6952；(h)M.Hans,L.Delaude,J.Rodriguez,Y.Coquerel,J.Org.Chem.2014,79,2758-2764.)。2、膦自由基中间体参与的加成反应：(a)S.C.Cullen,T.Rovis,Org.Lett.,2008,10,3141-3144；(b)A.Patra,A.Bhunia,A.T.Biju,Org.Lett.,2014,16,4798-4801)；3、不饱和醇的磷酸化反应：(a)X.-Q.Chu,Y.Zi,H.Meng,X.-P.Xu,S.-J.Ji,Chem.Commun.,2014,50,7642-7645；b)S.Jin,S.Sun,J.-T.Yu,J.Cheng,J.Org.Chem.,2019,84,11177-11185；(b)Y.Yin,W.-Z.Weng,J.-G.Sun,B.Zhang,Org.Biomol.Chem.,2018,16,2356-2361；(c)C.-K.Li,A.Shoberu,J.-P.Zou,Org.Chem.Front.,2022；(d)X.Sun,J.Yang,K.Yan,X.Zhuang,J.Yu,X.Song,F.Zhang,B.Li,J.Wen,Chem.Commun.,2022,58,8238-8241.)。然而，这些传统的合成策略往往在不同程度地存在一些不足：复杂金属催化剂的使用，化学计量量的催化剂使用，底物制备繁琐，底物范围受限、环境污染严重、反应收率不高；并且大多数方法在γ-酮膦氧化物分子骨架上引入的官能团局限性较大。更重要的是对于α,α-二取代-γ-酮膦氧化物及其衍生物经过进一步的修饰或转化具有一定的药物活性(1、E.V.Mironova,B.I.Buzykin,V.N.Nabiullin,I.A.Litvinov,V.F.Mironov,J.Structural Chem.,2013,54,630-634；2、V.F.Mironov,B.I.Buzykin,R.S.Garaev,D.A.Tatarinov,L.R.Kashapov,R.V.Chestnova,V.N.Nabiullin,A.V.Il′yasov,V.V.Zobova,Russ.Chem.Bulletin,2014,63,2114-2125.)。更重要的是，截止目前，该类化合物已报道的合成方法存在合成路线繁琐，原子经济差且底物受限等问题(1、D.A.Tatarinov,V.F.Mironov,T.A.Baronova,A.A.Kostin,D.B.Krivolapov,B.I.Buzykin,I.A.Litvinov,Mendeleev Commun.,2010,20.86-88；2、D.A.Tatarinov,V.F.Mironov,A.A.Kostin,A.V.Nemtarev,T.A.Baronova,B.I.Buzykin,Yu.G.Elistratova,Phosphorus,Sulfur,Silicon.Rel.Elem.,2011,186,694-697；3、D.A.Tatarinov,A.A.Kostin,T.A.Baronova,A.B.Dobrynin,E.V.Mironova,D.B.Krivolapov,B.I.Buzykin,V.F.Mironov,Russ.J.Org.Chem.,2013,49,516-525.)。因此发展高效、新颖的合成α,α-二取代-γ-酮膦氧化物的方法非常重要，也是迫切需要的。