[发明专利]一种抗凝血药物关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种抗凝血药物关键中间体的制备方法，所述制备方法的反应式如下：

其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

(1)在氮气保护下，化合物DG02与羧酸活化剂CDI在乙腈溶液中反应；

(2)步骤(1)反应结束后冷却至15-20℃，加入化合物DG01，保温15-20℃反应12h；

(3)步骤(2)反应结束后，加入乙酸，升温至75-80℃，保温反应1-2h；

(4)步骤(3)反应结束后，在75-80℃下减压蒸馏脱除乙酸和乙腈混合溶剂，蒸馏余料中加入二氯甲烷溶解，然后加入去离子水，搅拌后静置分层，水层保留，有机层再用去离子水洗涤，合并两次水层，用二氯甲烷萃取，合并两次有机层；

(5)合并后的有机层滴加饱和碳酸钠溶液，搅拌后静置，测试水层pH值，若pH9，用固体碳酸钠调节pH≥9；

(6)控温20-25℃，搅拌5min，复测水层pH≥9，分层；

(7)有机层用去离子水洗涤后分层，有机层减压蒸馏回收二氯甲烷，蒸馏余料中加入乙醇于40-45℃下搅拌50-70min溶解，然后分步冷却析晶并过滤，滤饼继续用乙醇淋洗，最后真空干燥，得到抗凝血药物关键中间体DG03。

2.根据权利要求1所述的一种抗凝血药物关键中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物DG01、CDI、DG02、乙酸的摩尔比为：1:1.02-1.10:1.02-1.08:2-5。

3.根据权利要求1所述的一种抗凝血药物关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应温度为20-25℃，所述反应时间为3-5h。

4.根据权利要求1所述的一种抗凝血药物关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)反应结束后，反应液中DG02残留≤0.1％。

5.根据权利要求1所述的一种抗凝血药物关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)反应结束后，反应液中中间产物≤0.1％。

6.根据权利要求1所述的一种抗凝血药物关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(4)和步骤(7)所述减压蒸馏的压力≤-0.098Mpa。

7.根据权利要求1所述的一种抗凝血药物关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述搅拌时间控制在10-20min。

8.根据权利要求1所述的一种抗凝血药物关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述搅拌时间控制在10-20min。

9.根据权利要求1所述的一种抗凝血药物关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(7)所述分步冷却析晶是指先以0.1-0.3℃/min的降温速率冷却至20～25℃析晶2小时，再以0.4-0.6℃/min的降温速率降温到0～5℃析晶3小时。

10.根据权利要求1所述的一种抗凝血药物关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(7)所述真空干燥条件为：真空度≤-0.080MPa，温度43～47℃，干燥10-15h，至水分≤0.1％。