[发明专利]一种瑞舒伐他汀中间体的高纯度制备方法

说明书

本发明公开了一种瑞舒伐他汀中间体的高纯度制备方法，属于化工技术领域，将瑞舒伐他汀甲酯和乙醇混合，调节pH值后保温反应至瑞舒伐他汀甲酯残留量≤1.0％；加水稀释后减压浓缩，萃取，合并有机相洗涤，干燥，获得中间体溶液，然后加入(R)‑1‑[(4‑氯苯基)苯甲基]哌嗪的乙酸异丙酯溶液和晶种分散液进行反应，离心，干燥，检测纯度，当纯度＞99.9％判定合格，粉碎，获得瑞舒伐他汀中间体；当纯度≤99.9％，判定不合格，将不合格品进行精制处理后获得瑞舒伐他汀中间体；最终制备出的瑞舒伐他汀中间体的纯度＞99.9％，满足瑞舒伐他汀钙合成过程中的质量控制，有利于保证药物的质量和疗效。

技术领域

本发明属于化工技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀中间体的高纯度制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，其主要作用部位是肝脏。瑞舒伐他汀钙可以增加肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制VLDL的肝合成，从而降低VLDL和LDL微粒的总数。

瑞舒伐他汀甲酯又叫瑞舒伐他汀中间体钙H-3，其工业制备过程中纯度一般≥90％，产品质量不高，在瑞舒伐他汀钙药物合成过程中不利于进行质量控制，而且容易引入较多杂质。因此，以瑞舒伐他汀甲酯为原料合成一种新的瑞舒伐他汀中间体，并使其达到高纯度的要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种瑞舒伐他汀中间体的高纯度制备方法，以解决背景技术中的问题。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种瑞舒伐他汀中间体的高纯度制备方法，包括如下步骤：

步骤一：向反应釜中加入瑞舒伐他汀甲酯和乙醇并搅拌混合，在5±3℃的条件下滴加碱液并保温30min，调节pH值至11.0-13.5，然后升温至18-22℃，保温反应且按照2-3h/次的频率取样检测瑞舒伐他汀甲酯的残留量，直至瑞舒伐他汀甲酯残留量≤1.0％；向反应釜中加水，搅拌混合后滴加稀盐酸调节pH值至7.0-8.0，得到稀释液；

步骤二：将稀释液减压浓缩除去乙醇，获得浓缩液；在5±3℃的条件下将浓缩液用乙酸异丙酯萃取，上层为有机层，下层为水层，收集有机层；将水层和乙酸异丙酯搅拌混合获得混合液，向混合液中滴加稀盐酸调节pH值至1.7-2.5，搅拌30±5min后静置分层，收集有机层；重复上述步骤2次，合并3次萃取有机层获得有机相；

步骤三：向有机相中加入氯化钠溶液，搅拌30±5min，静置分层并除去水层，再向有机层中加入无水硫酸镁搅拌干燥1h，过滤后得到滤饼和滤液，将滤饼用无水硫酸镁5-6倍质量的乙酸异丙酯进行洗涤，将洗涤液和滤液合并获得中间体溶液；

步骤四：将中间体溶液加入反应釜中，在45-50℃的条件下滴加(R)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的乙酸异丙酯溶液，静置15±5min后加入晶种分散液，在45-50℃条件下继续滴加(R)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的乙酸异丙酯溶液，在5±1h内滴加完毕并中止反应，然后在1-2h之内降温到20-25℃；将反应液转移至入离心机中离心甩干，获得湿品；将湿品在氮气的保护下干燥至干燥失重≤1％，出料并进行纯度检测，当纯度＞99.9％判定合格，粉碎，获得瑞舒伐他汀中间体；当纯度≤99.9％，判定不合格，获得不合格品，称重并记录重量后进行精制处理，获得瑞舒伐他汀中间体。

反应过程如下所示：

进一步地，步骤一中瑞舒伐他汀甲酯、乙醇和水的用量比为100g：220g：78±5g。

进一步地，步骤二中乙酸异丙酯的总用量为步骤一中乙醇质量的3/4。

进一步地，步骤三中有机相、氯化钠溶液和无水硫酸镁的用量比为60g：13g：1g。