[发明专利]马醉木苷元在制备脾酪氨酸激酶抑制剂中的应用

说明书

本发明提供了马醉木苷元在制备Syk抑制剂中的应用，以及在制备治疗与Syk信号通路活性相关疾病的药物中的应用。所述马醉木苷元可以直接结合Syk蛋白，抑制血小板和中性粒细胞内的Syk激酶的磷酸化和活化，从而达到Syk抑制剂的效果，对其它酪氨酸激酶无显著抑制作用，特异性强，且药理学特性良好、选择性高，能够更好的用于治疗或预防类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜等自身免疫性疾病和肿瘤的发生、发展，具有重要临床价值。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及马醉木苷元在制备脾酪氨酸激酶抑制剂中的应用。

背景技术

马醉木苷元(Asebogenin)是从杜鹃花科马醉木属(piper)植物叶得到的二氢查耳酮(dihydrochalcone)类化合物，研究发现马醉木苷元能通过化学方法高效人工合成，具有广泛应用和推广的潜力。但对于该物质具体的作用研究不够深入，以及相关作用机制也不是很清楚。

脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase,Syk)是一种非受体蛋白酪氨酸激酶，催化底物蛋白酪氨酸残基磷酸化。主要存在于脾脏、胸腺和肺部的器官，在造血细胞、免疫细胞等多种细胞中广泛表达。Syk是重要的信号转导分子，其活性受自身磷酸化调控。当Syk被磷酸化激活后，进一步磷酸化多个下游相关信号分子参与调控B细胞成熟、破骨细胞生成、血小板活化、细胞的增殖分化等多种生理功能，是免疫和炎症反应信号通路中的关键蛋白。Syk信号通路的过度活化在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜等自身免疫性疾病和肿瘤的发生发展中扮演重要角色。鉴于此，Syk是全球创新药研发企业重点聚焦的几种酪氨酸激酶之一。

部分Syk小分子抑制剂如Fostamatinib、Cerdulatinib等已进入临床试验阶段用于治疗关节炎、特发性血小板减少性紫癜等疾病。但是这类传统的小分子抑制剂通过竞争结合ATP结合位点，进而直接抑制Syk的酶活性位点发挥作用，由于ATP的结合位点在不同激酶之间具有结构保守性和相似性，故这类传统小分子激酶抑制剂往往特异性不强，其脱靶效应限制了其应用。其中，如Fostamatinib是Syk和FLT3双重抑制剂(Syk IC₅₀＝41nM)，还可抑制JAK2、VEGFR2等多种激酶活性，其低选择性导致的毒性问题难以克服。

第二代高选择性的Syk抑制剂包括目前处于临床试验阶段的Cerdulatinib、ANS002和Entospletinib等，虽然表现出良好的治疗前景，但也能不同程度地抑制其它激酶的活性，如Cerdulatinib和ANS002是Syk和JAK双重抑制剂(Cerdulatinib对Syk的IC₅₀＝32nM，对JAK的IC₅₀＝6～12nM；ANS002对Syk的IC₅₀＝5nM，对JAK的IC₅₀＝4～46nM)，TAK-659是Syk和FLT3双重抑制剂(IC₅₀分别为3.2nM和4.6nM)。因此，开发作用模式新颖、药理学特性良好、选择性高、特异性强的Syk抑制剂是非常需要的。

发明内容

本发明的目的在于提供马醉木苷元在制备Syk抑制剂中的应用，通过本发明可以看出马醉木苷元能够直接结合Syk蛋白，抑制血小板和中性粒细胞内的Syk激酶的磷酸化和活化，对其它酪氨酸激酶无显著抑制作用，特异性强，而且药理学特性良好、选择性高，能够更好的用于治疗或预防类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜等自身免疫性疾病和肿瘤的发生、发展。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了马醉木苷元在制备脾酪氨酸激酶抑制剂中的应用。

作为优选，所述马醉木苷元干扰脾酪氨酸激酶中的Tyr525磷酸化。

本发明还提供了马醉木苷元在制备治疗与脾酪氨酸激酶信号通路活性相关疾病的药物中的应用。