[发明专利]JWA多肽在制备抗帕金森病药物方面的应用

说明书

本发明涉及JWA多肽在制备抗帕金森病药物方面的应用，多肽的氨基酸序列如I或II所示：I：FPGSDRF‑Z；II：X‑FPGSDRF‑Z；其中，氨基酸S经磷酸化修饰，X、Z分别为氨基酸或氨基酸序列；X选自F、(R)₉、(R)₉‑F、6‑氨基己酸、6‑氨基己酸‑F、6‑氨基己酸‑(R)₉、6‑氨基己酸‑(R)₉‑F之一；Z选自(G)_n‑RGD、A‑(G)_n‑RGD之一，n为大于或等于0的整数，且n的取值范围为0‑10。上述多肽可作为针对帕金森病、或针对帕金森病的具体病症或病征进行治疗或预防的候选分子，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及JWA多肽在制备抗帕金森病药物方面的应用，属于中枢神经系统药物技术领域。

背景技术

帕金森氏病(Parkinson’s disease，PD)为常见的神经退行性疾病，其主要病理特征为：黑质致密部(SNc)多巴胺(dopamine，DA)神经元变性、缺失，纹状体DA递质减少，胶质细胞增生，并且伴随着胞内嗜酸性路易小体形成。临床流行病学调查结果显示，65岁以上人群PD患病率达超过1％，并且随着年龄的增长PD的患病率也呈增加的趋势，85岁以上人群PD患病风险进一步增加到4％[1]。2010年，美国大约有630,000人被诊断患有 PD，到2040年，确诊率可能翻倍；在美国，PD的经济负担在2010年超过144亿美元(每名患者约22,800美元)，预计在未来几十年内将大幅增长[2]。同时，目前帕金森发病呈现年轻化趋势。虽然对PD 的认识由来已久，但PD的发病机制尚不清楚，也缺乏行之有效的治疗办法，深入认识PD的病理机制并建立有效的治疗策略显得尤为重要。

帕金森病作为全球第二大神经退行性疾病，影响着无数患者的身心健康。PD患者主要出现以下临床症状：运动障碍、肌肉强直、静止性震颤等运动症状，并伴有嗅觉减退、睡眠障碍、精神症状、认知障碍等非运动症状。PD确切的发病机制尚不清楚，因此PD仍然是一种不能治愈的疾病。临床治疗上主要用左旋多巴(Levodopa，L-Dopa)弥补缺失的多巴胺(Dopamine，DA)，从而缓解PD的运动症状，但这种疗法治标不治本，无法治愈PD 或延缓疾病的进一步发展，且长期服用还会引发一系列的并发症，如运动障碍(L-Dopa- induceddyskinesias，LIDs)、症状波动等。因此，亟需深入探究PD的致病机制，为开发治疗PD的新型疗法提供方向。

环境及遗传因素均是PD最为重要的致病因素。研究表明，常染色体显性遗传基因(SNCA、LRRK2)及常染色体隐性基因(PARK2、DJ1、PINK1、ATP13A2)可以通过线粒体功能紊乱、氧化应激、神经炎症、自噬不足及溶酶体功能障碍等多种机制引起DA神经元的死亡[3,4]。环境毒物的急性或慢性暴露可导致包括神经系统在内的人体多器官系统的损伤。在农业方面主要是农药的大量使用，如杀虫剂鱼藤酮和除草剂百草枯等；在工业方面主要是重金属元素的污染。1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢砒啶(MPTP)的暴露引起PD的发现，引起了对农药暴露与PD关系的研究，因为百草枯和鱼藤酮等农药均为MPTP的结构和功能类似物。流行病学研究表明农药暴露、务农和农村生活与患神经退行性疾病的风险相关，其高剂量暴露可增加多巴胺神经元的死亡，从而增加帕金森疾病的发生率[5]。鱼藤酮(Rotenone，RT)和百草枯(Paraquat，PQ)一直被视为有效的杀虫剂和除草剂而广泛应用于农业。但近年来，其对中枢神经的毒性作用以及可能与PD的潜在联系成为人们关注的焦点[6,7]。流行病学研究报道了长期使用RT和PQ与PD高发病率存在正相关[8]。动物和细胞水平的机制研究表明，二者与MPTP的代谢产物1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP⁺) 的作用靶点相同，它们均可抑制线粒体电子转移链复合酶Ⅰ的活性，损害线粒体的功能，并引起氧化应激和炎症反应从而诱导PD的发生[9,10]。要有效降低环境毒物对多巴胺神经元的损伤，减少PD的发生，就必须对环境毒物致神经系统损伤的分子机制有深入了解，才能提出创新性的防治策略。