[发明专利]一种基于模型稳健性的定量结构-活性关系模型构建方法

说明书

一种基于模型稳健性的定量结构‑活性关系模型构建方法涉及定量结构‑活性关系模型的构建方法，具体涉及以化合物肝脏代谢清除率预测模型为对象的一种基于模型稳健性的QSAR局部模型及其一致性模型的构建方法，属于化学信息学和生物信息学领域。针对目前全局建模方法难于应对肝脏谢清除率预测模型庞杂的建模化合物而造成的模型稳健性差和预测性能难于进一步提高，基于活性作用机理的QSAR局部模型存难于实际应用，基于化学结构相似性的QSAR局部模型缺乏保证模型稳健性技术手段的缺点，本发明提出一种基于模型稳健性的QSAR局部模型构建方法，利用支持向量机回归技术建立QSAR局部模型。

【技术领域】

本发明涉及定量结构-活性关系(Quantitative Structure-ActivityRelationship，以下简称：QSAR)模型的构建方法，具体涉及以化合物肝脏代谢清除率预测模型为对象的一种基于模型稳健性的QSAR局部模型及其一致性模型的构建方法，属于化学信息学和生物信息学领域。

【技术背景】

代谢清除率是指在单位时间内机体能将多少单位容积体液中的药物清除，是反映药物自体内消除的重要参数之一，也是药物研究中非常重要的一个药代动力学参数。通过体外数据预测药物的体内代谢清除率，并进一步测算出药物的生物利用度和半衰期，对于临床上确定第一次给药剂量和频次具有非常重要的参考价值。肝脏是药物的主要代谢器官，肝脏的代谢清除率模型目前已成功用于药物体内肝代谢清除的研究，目前基于大鼠肝脏、小鼠肝脏和人肝微粒体的肝脏代谢清除率模型均有报道。建立准确的肝脏代谢清除率预测模型在药物设计、药效学和药物安全性方面都具有重要意义。

代谢清除率模型本质上是研究药物分子(化合物)的微观结构与其代谢清除率(化合物的宏观活性)之间的关系。QSAR技术可以通过已知化合物的微观分子结构参数(如分子描述符、分子指纹等)与其宏观活性之间的关系，采用数理统计、机器学习等方法构建化合物活性与结构之间的关系模型。在不进行生化实验的情况下，QSAR技术就可以使用计算机模型对处于虚拟设计阶段或新合成化合物的生物活性进行快速评估，且能够从分子层面上揭示化合物的微观结构与其宏观活性之间内在的联系，能够为设计具有化学家期望性质的化合物提供理论指导。目前，QSAR技术在计算机药物辅助设计领域中发挥了越来越重要的作用，有效减小了药物开发过程中因大量的动物实验和临床前实验带来的时间和金钱消耗，提高了药物开发效率、节省了开发经费。

在应用QSAR技术对药物肝脏清除率的预测研究中，随着时间的发展，积累的实验数据越来越多，能够用于QSAR建模研究的数据越来越丰富，但也越来越庞杂。虽然数据的丰富使研究者能够建立包含更加全面信息的QSAR模型，模型的适用范围也会变大，但有具有类似肝脏代谢清除率特性的化合物其呈现此类特性的化学机理并不完全相同，面对大量庞杂的建模数据，建立一个稳健性强、预测性能良好，且适用范围广的肝脏代谢清除率QSAR模型已经变得越来越困难。

根据OECD原则(国际经合组织为规范QSAR建模而确立的QSAR建模时需要遵守的基本原则)可知，对模型拟合、稳健性和预测能力的合适的测度(Appropriate measures ofgoodness-of-fit,robustness and predictivity)，是模型有效性的重要保证，只有通过内部验证和外部验证的QSAR模型才能应用于实践。

对于模型内部验证，一个可用的QSAR模型一般要求其对训练集化合物的拟合系数R²0.6，交叉验证系数R²_cv0.5；对于模型的外部验证，一般要求其对测试数据集化合物的验证系数R_T²0.6。而模型良好的稳健性(R²_cv的值越大，越接近1，模型的稳健性越好)是建立规范的、性能良好的QSAR模型的必要条件。提高模型的R²_cv值，有利于建立更可靠的QSAR模型。