[发明专利]一种阿加曲班注射液及预灌封注射器

说明书

本申请提供了包含硼酸或者乳酸等酸性成分，PEG300或聚山梨酯40等增溶剂的阿加曲班注射液以及相应预灌封注射器。本申请的注射液具有良好的热稳定性、光稳定性和安全性。

技术领域

本申请属于心脑血管疾病治疗和药剂学技术领域，具体地，本申请提供了一种阿加曲班注射液以及相应的预灌封注射器。

背景技术

阿加曲班是日本三菱化学研究所研制的抗血栓药，其为低分子量的凝血酶直接抑制剂，可以与凝血酶活性位点可逆性结合。目前在临床上广泛用于缺血性脑梗塞急性期病人的救治，用法多为2日内每日60mg，之后5日中每日20mg。

阿加曲班为精氨酸衍生物，其难溶于水且对光热敏感；由于属于急救类药物，提高浓度减小输液体积也对实际临床操作有利。因此目前阿加曲班制剂的主要研究方向为提高药物浓度和稳定性。目前国内外已知的阿加曲班制剂中有采用有机酸、山梨醇、PEG、环糊精等的记载，其可以实现5mg/mL阿加曲班浓度下的制剂稳定。

我们在研究中发现，目前阿加曲班注射液在光照下的稳定性不佳，虽然已经采用了棕色瓶、外包装、EDTA螯合剂等方式解决这个问题。但一方面EDTA类螯合剂常见过敏、血糖、血压和血钙离子降低等副作用，并不太适合缺血性脑梗塞急性期病人使用；另一方面，过多的包装要求在实际临床使用中容易带来不便（如拆封使用部分少数只制剂后剩余部分往往不能严密地保存），更因为聚丙烯的避光剂安全问题不适合制备成最为便利使用的预灌封注射器。

发明内容

为解决上述问题，申请人尝试了大量新辅料组合，发现使用有一定螯合作用的酸，如硼酸或者乳酸与聚山梨酯40等增溶剂的特定比例组合可以在促进溶解的同时螯合金属离子，提高制剂的光稳定性，同时避免EDTA带来的过敏、血糖、血压和血钙离子等潜在问题；为制备较高浓度的、实用的阿加曲班注射液，特别是预灌封注射器提供了良好的基础。

一方面，本申请提供了一种阿加曲班注射液，其包含阿加曲班，增溶剂和酸性成分。

进一步地，所述阿加曲班注射液中阿加曲班浓度在3mg/mL以上。

进一步地，所述增溶剂为PEG300或聚山梨酯40。

进一步地，所述增溶剂含量为5%-20% w/v。

进一步地，所述酸性成分为硼酸或者乳酸。

进一步地，所述酸性成分含量为0.05%-0.25% w/v。

进一步地，所述增溶剂和所述酸性成分的质量比例为10-50:1。

进一步地，所述阿加曲班注射液pH为5.6-6.5，优选pH为6。

进一步地，所述阿加曲班注射液包括阿加曲班5mg/mL，硼酸0.25% w/v，聚山梨酯40 10% w/v，pH为6；或者所述阿加曲班注射液包括阿加曲班5mg/mL，乳酸0.1% w/v，聚山梨酯40 12% w/v，pH为6。

另一方面，本申请提供了一种预灌封注射器，其包含上述阿加曲班注射液。

另一方面，本申请提供了上述注射液或预灌封注射器在制备治疗缺血性脑梗塞的药物或药盒中的应用。

本申请中的阿加曲班含量以阿加曲班计，不同原料药的水合物、盐、前药等形式对应的阿加曲班量本领域技术人员可以以常规化学知识换算。

本申请中的各种辅料不限定具体厂家或产地，只要其质量达到相应注射用药辅料标注即可。