[发明专利]一种二茂铁骨架的手性双膦配体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种二茂铁骨架的手性双膦配体及其制备方法和应用，所述手性双膦配体的制备过程为：氮气保护下，将如式(II)所示的双膦取代的二茂铁‑α‑乙胺衍生物和如式(III)所示的芳甲酰基异氰酸酯或芳甲酰基异硫氰酸酯加入有机溶剂中，于0～40℃下反应1～24小时，TLC跟踪至反应完全，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离，得到如式(I)所示的二茂铁骨架的手性双膦配体。本发明提供的手性双膦配体与过渡金属络合形成的催化剂，可高效催化α,β‑不饱和内酰胺的不对称氢化反应，从而发展了布瓦西坦的不对称合成工艺，具有合成路线短、收率高、立体选择性好等优点，具有较好的经济和社会效益。

技术领域

本发明属于不对称催化技术领域，具体涉及一种二茂铁骨架的手性双膦配体及其制备方法和应用。

背景技术

特别是在药物的临床应用中，含手性的药物往往能够对疾病有独特的疗效。获取手性化合物的方法主要有手性拆分法、手性源合成法、不对称合成法等，而在不对称合成法中，不对称氢化以其原子经济性好，选择性高以及绿色清洁的工艺特点，成为了目前工业生产中较为成熟的手性催化技术。不对称氢化中使用的催化剂主要为过渡金属与手性配体的络合物，而配体是决定催化剂催化效率和选择性的核心与关键。因此，设计合成结构新颖的手性配体一直都是不对称合成研究的热点。

在不对称催化领域中，小分子(硫)脲结构单元是常见的形成分子(内)间氢键的官能团，二茂铁骨架是手性配体中的优势骨架，而将(硫)脲结构单元和二茂铁骨架连接到同一配体结构中的报道并不多见(Org.Biomol.Chem.,2014,12,2423–2426；Catal.Commun.,2019,121,78–83；Org.Lett.,2013,15,4014-4017)。迄今为止所报道的手性配体数不胜数，许多也表现出了很高的立体选择性，但由于合成复杂，修饰困难，价格昂贵等原因限制了其工业化应用。本发明提供了一类合成简单，对水和空气稳定、易于大规模制备的二茂铁骨架的手性双膦配体，该配体在不对称氢化α,β-不饱和内酰胺中表现出高活性和高选择性，具有潜在的工业化应用前景。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种二茂铁骨架的手性双膦配体及其制备方法和应用，本发明提供的配体具有合成简单，对水和空气稳定、与贵金属前体组成的催化剂，在催化α,β-不饱和酰胺的不对称氢化反应中具有高活性和高选择性等特点。

所述的一种二茂铁骨架的手性双膦配体，其结构通式如式(I)所示：

式(I)中：R¹、R²各自独立地选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、芳基、芳氧基或氢原子，R¹、R²可任选地成环或不成环；R³为氢或甲基；X为S或O；R⁴为芳基、含有至少一个S、O或N原子的五元或六元杂环芳基或C1～C6烷基。

进一步地，所述R¹、R²中，芳基为苯基或取代苯基，取代苯基的苯环上取代基数量为1～3个，选自C1～C4烷基；所述R⁴中，芳基为苯基或取代苯基，取代苯基的苯环上取代基数量为1～3个，选自C1～C4烷基或C1～C4卤代烷基。

进一步地，本申请提供的一种二茂铁骨架的手性双膦配体，包括10种配体中的一种，每种配体对应两种异构体，10种配体的结构式如下：

所述的一种二茂铁骨架的手性双膦配体的制备方法，包括以下步骤：氮气保护下，将如式(II)所示的双膦取代的二茂铁-α-乙胺衍生物和如式(III)所示的芳甲酰基异氰酸酯或芳甲酰基异硫氰酸酯加入至有机溶剂中，于0～40℃下搅拌反应1～24小时，TLC跟踪至反应完全，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5～20:1，体积比)，得到如式(I)所示的二茂铁骨架的手性双膦配体；