[发明专利]一种小分子化合物在逆转结直肠癌化疗耐药中的应用

说明书

本发明公开了一种小分子化合物在逆转结直肠癌化疗耐药中的应用。通过药物浓度梯度培养构建5‑Fu耐药CRC细胞，并通过体外细胞的MTT实验和凋亡实验发现：2‑AAPA显著增强了5‑Fu诱导的耐药CRC细胞的凋亡，显著增加了耐药CRC细胞对5‑Fu的敏感性。同时，2‑AAPA可通过显著增强裸鼠体内5‑Fu诱导的CRC耐药细胞凋亡，抑制5‑Fu耐药CRC细胞异种移植瘤模型中肿瘤的生长，在动物体内增加5‑Fu耐药CRC细胞对5‑Fu的敏感性。因此，2‑AAPA可在体外和体内显著逆转5‑Fu耐药CRC细胞的5‑耐药性，可用于逆转结直肠癌对5‑Fu的耐药。

技术领域

本发明属于生物医学和制药领域，具体涉及一种小分子化合物在逆转结直肠癌化疗耐药中的应用。

背景技术

结直肠癌(CRC)是世界上最常见的癌症之一。根据2018年全球癌症统计数据，CRC在癌症相关死亡排名第一，发病率排名第三。

5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)作为治疗结直肠癌的一线药物，是多种新辅助化疗、术后化疗和姑息化疗方案中的基础药物，能够改善III期结直肠癌患者的术后无病生存期和总生存期。然而，仅有10-20％的晚期结直肠癌患者对基于5-Fu的化疗方案敏感，并且这些起初对5-Fu敏感的患者最终都会产生耐药。对5-Fu的耐药性已被视为晚期结直肠癌化疗的主要障碍之一，迫切需要提高结直肠癌5-Fu化疗治疗的敏感性，逆转或预防其化疗耐药性。

5-Fu是尿嘧啶的类似物(尿嘧啶C-5位置的氢原子被氟原子取代)，进入人体后可在细胞内转化为多种有活性的代谢产物，如氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FdUMP)、氟脱氧尿苷三磷酸(FdUTP)、三磷酸氟尿嘧啶(FUTP)等。FdUMP通过抑制胸苷酸合成酶(thymidylatesynthase，TS)干扰DNA合成；FUTP则错误掺入至RNA中，在转录、翻译、翻译后修饰等多方面影响细胞代谢。5-Fu通过抑制胸苷酸合酶，干扰DNA和RNA合成影响核苷代谢，最终导致细胞毒性及细胞凋亡。

据研究报道，引起5-Fu耐药的因素有很多，包括：肿瘤对药物加速排出和药物摄入减少、药物失活、药物靶点改变、细胞增殖增加以及对药物引起的凋亡的抵抗等等。因此，5-Fu耐药可以发生在多个生物学过程中，药物活化及失活、药物转运及排出、药物作用靶点突变，TS表达增加、脱氧尿苷三磷酸酶(Deoxyuridine triphosphatase，DPD)活性增加、关联基因的表达异常及翻译后修饰等。

综上，5-Fu主要通过抑制TS及影响DNA及RNA合成发挥抗肿瘤作用，肿瘤细胞耐药使得5-Fu的应答率较低，但5-Fu耐药产生的分子机制又十分复杂。因此，5-Fu的耐药仍是氟尿嘧啶类药物临床应用上亟待解决的问题，寻找具有逆转5-Fu耐药作用的化合物，具有极为重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种小分子化合物在逆转结直肠癌化疗耐药中的应用。

为达到上述目的，本发明的一个方面在于提供一种小分子化合物在制备提高结直肠癌5-氟尿嘧啶耐药细胞对5-氟尿嘧啶的敏感性的药物中的应用，所述小分子化合物为2-AAPA，其CAS号为1133387-90-2，其结构式如下式(I)所示：

就本发明的上述用途，所述2-AAPA通过诱导结直肠癌5-氟尿嘧啶耐药细胞凋亡来提高结直肠癌5-氟尿嘧啶耐药细胞对5-氟尿嘧啶的敏感性。

就本发明的上述用途，所述结直肠癌5-氟尿嘧啶耐药细胞为HCT8/5Fu或HCT15/5Fu细胞。

本发明的另一个方面在于提供式(I)所示的小分子化合物2-AAPA在制备用于逆转结直肠癌5-氟尿嘧啶耐药细胞对5-氟尿嘧啶的耐药性的药物中的应用。

就本发明的上述用途，所述2-AAPA通过诱导结直肠癌5-氟尿嘧啶耐药细胞凋亡来逆转结直肠癌对5-氟尿嘧啶的耐药性。