[发明专利]正离子型环蕃及其在制备清除光动力治疗残留物的药物制剂中的应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体为正离子型环蕃及其在制备清除光动力治疗残留物制剂中的应用。本发明提供的正离子型环蕃为含有萘单元的水溶性正离子型盒状大环分子，记为NpBox，具体包括三个结构式。其能够对卟吩姆钠、二氢卟吩e6、血卟啉等疏水性负离子型光动力治疗药物实现高强度结合，从而降低光敏作用。因此该环蕃可用于制备清除光动力治疗残留物的药物制剂；动物实验表明，所述环蕃可以显著降低光敏剂在动物皮肤表面的残留，而且光动力治疗后使用环蕃，不会影响光动力治疗的效果，本发明可以改善患者的光动力治疗体验。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及水溶性正离子型环蕃在制备清除光动力治疗残留物的药物制剂中应用。

背景技术

癌症是21世纪危害人类健康安全最严重的疾病之一，癌症的治疗成为公共卫生问题中亟待攻克的难题。由于肿瘤的复杂性与多样性，癌症的治疗手段也在不断发展。从1903年Tappenier和Jesionek发现伊红可在特定波长光的激发下治疗肿瘤，到卟吩姆钠经FDA批准上市用于治疗肺癌、食管癌和膀胱癌等疾病，光动力治疗(PDT)逐渐发展成为一种可靠的癌症治疗手段。相比于传统的化学疗法，PDT具有高效低毒、时空可控、微创等优点。光动力治疗一般是指利用光敏剂在特定波长光的激发下，将氧分子转化为大量活性氧(ROS)来造成病变细胞坏死或凋亡的一种治疗方式。目前，临床获批的光敏剂绝大部分是卟啉及其衍生物，如卟吩姆钠(Photofrin)、血卟啉(HiPorfin)、替莫泊芬(Temoporfin)、帕多泊芬(Padoporfin)和他拉泊芬(Talaporfin)等，其中最具代表性的是卟吩姆钠。卟吩姆钠具有较高的系间穿越效率及较低的暗毒性，是一种应用较为广泛的光敏剂。然而，这类光敏剂的疏水结构特征让它们极易在皮肤组织上富集并长期残留，使得患者皮肤在光动力治疗完成后的较长一段时间内仍具有光敏性，甚至需要长达数星期的严格避光，给日常生活带来了极大不便。药代动力学研究表明，卟吩姆钠在网状内皮细胞中会残留较长时间，公开测试报告显示，按照推荐剂量2mg/kg的卟吩姆钠治疗后，患者在1-3个月的时间内若暴露在约1倍太阳光或与其相当的强光环境下会出现明显的皮肤光反应，如荨麻疹样红斑等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种正离子型环蕃及其在制备清除光动力治疗残留物的药物制剂中应用。

本发明提供的正离子型环蕃，为含有萘单元的水溶性正离子型盒状大环分子，记为NpBox，具体包括三个结构式，根据吡啶在萘单元上的取代位置分别记为2,6-NpBox、1,4-NpBox和1,5-NpBox，三个结构式分别为：

本发明提供的NpBox，为正离子型环蕃，具有水溶性、高稳定性和低毒性等优点。

由于光动力治疗中使用的光敏剂结构中含有羧酸负离子以及卟啉疏水平面，利用静电作用、π-π堆积和疏水作用等多种相互作用。本发明提供的NpBox可以与光敏剂高效结合，从而将其清除。因此，本发明还提供所述NpBox在制备清除光动力治疗中残留物的药物的药物制剂中的应用，具体是利用水溶性NpBox的疏水空腔和高度正电性，通过静电作用、π-π堆积和疏水作用等结合光敏剂，降低光敏剂在皮肤组织的浓度，削弱其单线态氧的产生能力，从而实现降低和消除光敏剂光毒性的目的。而正离子型环蕃的使用不会影响光动力治疗的效果。

本发明中，所述清除光动力治疗残留物的药物制剂，还包含药学上可接受的添加剂。

本发明中，所述NpBox在制备清除光动力治疗残留物药物制剂中的应用，具体操作如下：把NpBox溶于5％葡萄糖水溶液中，构成注射剂，NpBox水溶液浓度为0.1mg/mL-1.5mg/mL；将200μL光敏剂尾静脉注射到小鼠体内，在光动力治疗结束后的一段时间内(例如一小时内)注射配制的NpBox溶液。

本发明中，所述光动力治疗所用药物为广谱癌症光动力治疗药物。

本发明中，所述光动力治疗药物的模型为卟吩姆钠、二氢卟吩e6或血卟啉。