[发明专利]一种β-卡波林-1,2,3-三唑化合物及其制备方法与抗阿尔兹海默病的应用

权利要求书

1.一种β-卡波林-1,2,3-三唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物结构通式如式I所示：

其中：R₁为β-卡波林母核上1或者3位胺取代基，选自

但不包括化合物：

R₂为β-卡波林母核7位的侧链末端苯环上的取代基，R₂选自：H、CH₃、F、CF₃、Cl或者3,5-di-F。

2.下列化合物或其在药学上可接受的盐，选自：

3.一种如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，化合物的制备方法包括以下步骤：

(1)将化合物1溶于无水四氢呋喃中，冰浴条件加入吡啶和酰氯，反应得到化合物2a，2b，2c，2d或者2e；所述酰氯为环丙烷甲酰氯、环丁烷甲酰氯、环戊烷甲酰氯、环己烷甲酰氯或者苯甲酰氯；

(2)将化合物2a，2b，2c，2d或者2e溶于无水二氧六环中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)、乙酸钾和二(三苯基磷)氯化钯，反应得到化合物3a，3b，3c，3d或者3e；

(3)将化合物4溶于SOCl₂中，80℃回流3h，反应得到化合物5；

(4)将化合物5溶于无水二氯甲烷中，冰浴条件下加入炔丙胺，反应得到化合物6；

(5)不同取代基的溴苄加入DMF中，再加入NaN₃，80℃搅拌10h，得到化合物8a，8b，8c，8d，8e，8f，8g或者8h的反应液；所述不同取代基的溴苄为溴化苄、2-氟溴苄、3-氟溴苄、4-氟溴苄、1-溴-三氟对二甲苯、4-氯苄溴、3,5-二氟溴苄或者4-甲基苄溴中的一种；

(6)将化合物8a，8b，8c，8d，8e，8f，8g或者8h的反应液直接加入到H₂O/n-BuOH＝1/1的溶液中，加入化合物6，在室温下搅拌30min，得到化合物9a，9b，9c，9d，9e，9f，9g或者9h；

(7)将化合物3a，3b，3c，3d或者3e与化合物9a，9b，9c，9d，9e，9f，9g或者9h分别加在二氧六环/水＝(4：1)的溶液中，重复(2)的实验方法，获得化合物10a，10b，10c，10d，10e，10f，10g，10h，10I，10j，10k或者10l；

(8)将化合物10a，10b，10c，10d，10e，10f，10g，10h，10I，10j，10k或者10l溶解在5mL的邻二氯苯中，加入三苯基膦，并在N₂保护条件下在180℃回流8小时，得到目标化合物ZTL-1、ZTL-2、ZTL-3、ZTL-6、ZTL-7、ZTL-8、ZTL-9、ZTL-10、ZTL-11、ZTL-12、ZTL-13、ZTL-14、ZTL-15、ZTL-16或者ZTL-17。

4.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-2任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物制成制剂，所述制剂的剂型为胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。

6.如权利要求1-2任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗阿尔兹海默症药物中的应用。

7.如权利要求2中化合物ZTL-1、ZTL-2、ZTL-3、ZTL-6、ZTL-11、ZTL-12、ZTL-13、ZTL-14、ZTL-16、ZTL-17或其药学上可接受的盐在制备AChE抑制剂中的应用，化合物ZTL-6、ZTL-7、ZTL-8、ZTL-9、ZTL-10、ZTL-11、ZTL-12、ZTL-13、ZTL-14、ZTL-16、ZTL-17或其药学上可接受的盐在制备GSK-3β抑制剂中的应用，其中化合物ZTL-11、ZTL-12、ZTL-13、ZTL-14、ZTL-16、ZTL-17或其药学上可接受的盐在制备AChE/GSK-3β双靶点抑制剂中的应用。