[发明专利]一种合成修饰脂肪酸型PET试剂前体关键中间体的工艺路线及其用途

说明书

本申请公开了一种合成修饰脂肪酸型PET试剂前体关键中间体的新工艺路线及其用途，该关键中间体即化合物III，本申请使用化合物I合成化合物III，通过对一种修饰脂肪酸型PET试剂前体关键中间体的工艺路线重新设计，缩短了工艺路线，提高了反应收率，降低了生产成本。

技术领域

本申请涉及有机化学合成领域，具体涉及一种合成修饰脂肪酸型PET试剂前体关键中间体的工艺路线及其用途。

背景技术

PET(正电子发射型计算机断层显像)是核医学领域比较先进的临床检查影像技术。其大致方法是，将某种物质，一般是生物生命代谢中必须的物质，如：葡萄糖、蛋白质、核酸、脂肪酸，标记上短寿命的放射性核素(如¹⁸F，¹¹C等)，注入人体后，通过对于该物质在代谢中的聚集，来反映生命代谢活动的情况，从而达到诊断的目的。

心肌的基础有氧代谢中，70％的ATP由脂肪酸的β-氧化产生，因此脂肪酸或者修饰的脂肪酸是合适的心脏正电子发射型计算机断层显像试剂。由于未修饰的脂肪酸的代谢速度过快而将放射性原子更多的富集在肝脏或者肺脏，而非富集在诊断所需部位，修饰的脂肪酸具有更大的诊断学价值。

[¹⁸F]CardioPET是一种创新的PET试剂，是一种修饰长链脂肪酸性PET试剂，目前正在进行临床阶段的研究工作。其特点是在CH₂CO₂H基团处引入环丙烷环，使其吸收和富集行为类似于脂肪酸，但难以进行β-氧化，因此可以滞留在心肌细胞内，进而可以因¹⁸F的衰变而产生正电子，形成医学可用的影像，以研究心脏的代谢和疾病诊断，特别是冠心病。

式(I)化合物是[¹⁸F]CardioPET的前体，可与经同位素照射产生的K¹⁸F发生取代反应、水解反应后，经半制备色谱纯化后用于诊断用途(参考文献：US7790142，US2004253177)。

式(I)化合物的制备过程中，涉及一种关键中间体，2-(2-(5-(苄氧基)十三烷基)环丙基)乙酸，结构式如式(III)所示，

中国专利CN103113354B公开了合成式(III)中间体的合成方法，其路线如下：

该路线从化合物4a制备至8a需经4步化学反应且操作繁琐，收率低，不易于工业化生产。

发明内容

因此，本申请提出一种合成修饰脂肪酸型PET试剂前体关键中间体，即式(III)化合物的新工艺路线，具体的，本申请采用如下技术方案：

1、一种使用化合物I合成化合物III的方法，其中，化合物III如下所示：

化合物I如下所示：

其中Pg表示保护基；优选地，Pg为苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基；最优选地，Pg为苄基。

2、根据项1的方法，其包括将化合物I进行重氮化反应转化为化合物II的步骤：

所述化合物Ⅰ先与酰氯进行反应得到反应产物酸酐，然后，所述酸酐与重氮甲烷进行反应得到化合物II。

3、根据项2的方法，所述酰氯选自氯甲酸异丁酯、氯甲酸异丙酯、氯化亚砜或三氯氧磷中的任意一种，优选为氯甲酸异丁酯；

进一步优选，所述化合物Ⅰ与酰氯的摩尔比为1:1.2～1:1.5，