[发明专利]一种用于预防和/或治疗CRC的小分子药物及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种用于预防和/或治疗结直肠癌(CRC)的小分子药物及其应用。本发明将Kinetin或其衍生物作为一种新的小分子药物，来治疗、稳定、预防和/或延迟CRC发生或进展。Kinetin可通过抑制MEK磷酸化，阻断或部分阻断CRC细胞ERK信号通路激活。Kinetin可显著抑制CRC细胞的生长。Kinetin单独给药或与化疗药5‑氟尿嘧啶联用，可显著抑制CRC肿瘤的生长并促进其消退，且联用时Kinetin能显著抑制化疗药物5‑氟尿嘧啶(5‑FU)造成的肝脏和肾脏病理变化。本发明的小分子化合物为CRC等肿瘤的预防和治疗提供了新的方向和方法。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于预防和/或治疗CRC的小分子药物及其应用。

背景技术

结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)是我国第二高发的恶性肿瘤。进展期CRC患者需接受根治性手术和辅助治疗，尽管手术或放化疗在改善患者生存方面取得了一定的效果，但是由于肿瘤细胞的耐药性和药物的毒副作用，往往使得很多中晚期的患者失去治疗的机会；此外，超过30％的患者治疗后仍会发生复发转移，发生复发转移的CRC患者5年生存率仅约13％。

近年来，免疫治疗在CRC治疗领域取得了突破性的进展。免疫治疗通过激活和增强宿主机体的抗肿瘤免疫应答，达到抑制、杀伤肿瘤细胞的目的。PD-1抗体用于治疗携带错配修复缺陷或微卫星高度不稳定(dMMR/MSI-H)的转移性CRC患者的治疗有效率高达50％；然而，CRC中dMMR/MSI-H的比例仅约10％，约90％的错配修复正常(mismatch repairproficient，pMMR)或微卫星稳定的(microsatellite stability，MSS)CRC患者对免疫治疗不敏感。而其他免疫治疗药物在CRC中的治疗效果仍有待证实。

化疗联合靶向治疗是晚期CRC治疗的主要手段，过度激活的ERK通路驱动包括CRC在内的大多数肿瘤发生。目前CRC的靶向药物有两类：抗血管内皮生长因子VEGF和抗表皮生长因子受体EGFR的治疗。针对出现转移的KRAS野生型CRC患者，可采用化疗联合西妥昔单抗(抗EGFR)延长患者生存时间，然而仍有约40％的KRAS突变患者面临无药可用的困境。由于CRC的致癌靶点及其确切作用和机制尚未被充分认知，部分患者对现有药物具有原发和继发耐药性，且不同的靶向药物上尚存在不同程度的毒副作用，CRC现有临床干预效果十分有限。因此，急需寻找毒副作用小、能够有效治疗CRC的新药物。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，而提供一种用于预防和/或治疗CRC的小分子药物及其应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

第一方面，本发明提供一种用于预防和/或治疗CRC的小分子药物，所述小分子药物为Kinetin或其衍生物。

Kinetin(6-Furfuryladenine)的分子量为215，其结构式如下式所示：

Kinetin(CAS:525-79-1)是一种细胞分裂素，属于植物激素，可以促进细胞分裂。常用于植物组织培养，诱导愈伤组织形成，且可诱导再生芽的发生。Kinetin处理CRC细胞HCT116和SW480 72h的细胞活力半数抑制浓度(IC50)分别为38.18μM和56.43μM；同时，增殖实验表明Kinetin可抑制CRC细胞的增殖，并呈剂量依赖效应。人源性CRC异种移植(patient-derivedxenografts,PDX)中Kinetin可显著抑制肿瘤体内生长，甚至可促进肿瘤消退，且对肝、肾均无病理毒性。本发明将Kinetin或其衍生物作为一种新的小分子药物，来治疗、稳定、预防和/或延迟CRC发生或进展。

作为本发明所述的小分子药物的优选实施方式，所述衍生物包括所述Kinetin的盐、Kinetin的互变异构体、Kinetin的互变异构体的盐。