[发明专利]光学活性的β-羟基酯类化合物的中间体

说明书

本发明公开了一种光学活性的β‑羟基酯类化合物的中间体。本发明提供了一种光学活性的β‑羟基酯类化合物的中间体化合物(4‑1)。该中间体用于一种光学活性的β‑羟基酯类化合物的制备方法中，所述的制备方法包含下列步骤：水中，在青霉素酰化酶的作用下，将化合物(4‑1)进行水解反应，即可。本发明的中间体化合物(4‑1)，配合上特定的水解酶，在上述制备方法中，进行氨基保护基的脱除时，羧酸甲酯中的甲基不受任何影响，可以直接进行后续的环化反应，步骤短，操作简单，成本低，更适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种光学活性的β-羟基酯类化合物的中间体。

背景技术

4-乙酰氧基氮杂环丁酮(简称4AA)，是一种重要的医药精细化学品，主要用于合成各类培南类的抗生素，如亚胺培南。比阿培南、罗美培南和法拉培南等。这些药物用途广泛，对革兰氏阴性菌和阳性菌、需氧菌、厌氧菌等均具有广谱强效抗菌作用，因而受到人们极大重视。目前，在4-AA的合成工艺中，以外消旋的2-苯甲酰胺甲基-3-羰基丁酸甲酯(4-AA-1)为原料的合成路线相对较为优越，其合成路线通常为：

目前已有的报道中方法中，由化合物4-AA-2在进行氨基保护基的脱除时，羧酸甲酯中的甲基也同时脱除，得到化合物4-AA-3，其在进行环化反应制备化合物4-AA-5时，仍然需要将羧酸进行酯化生成化合物4-AA-4，然后再环化反应；这导致了制备方法中步骤增多，操作复杂，成本增加，不利于工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的以外消旋的2-苯甲酰胺甲基-3-羰基丁酸甲酯为原料制备4-乙酰氧基氮杂环丁酮的方法中，在进行氨基保护基的脱除时，羧酸甲酯中的甲基也同时脱除，使得制备方法中步骤增多，操作复杂，成本增加，不利于工业化生产等的缺陷，而提供了一种光学活性的β-羟基酯类化合物的制备方法及其中间体。本发明的制备方法通过对底物结构的选择，配合上特定的水解酶，在进行氨基保护基的脱除时，羧酸甲酯中的甲基不受任何影响，可以直接进行后续的环化反应，步骤短，操作简单，成本低，更适用于工业化生产。

本发明提供了一种光学活性的β-羟基酯类化合物(2S,3R)-2-胺甲基-3-氨基丁酸甲酯(5-1)的制备方法，其包含下列步骤：水中，在青霉素酰化酶的作用下，将(2S,3R)-2-(2-苯乙酰胺甲基)-3-羟基丁酸甲酯(4-1)进行水解反应，即可；

本发明中，化合物(5-1)的制备方法较佳地包括下列步骤：水中，在pH值为8.0-9.5的条件下，在青霉素酰化酶的作用下，将化合物(4-1)进行所述的水解反应，制得化合物(5-1)；更佳地包括下列步骤：在pH值为8.0-9.5的条件下，将化合物(4-1)和水的混合液，与青霉素酰化酶混合，进行所述的水解反应，制得化合物(5-1)。其中，所述的青霉素酰化酶较佳地为青霉素G酰化酶。所述的青霉素G酰化酶较佳地为固定化青霉素G酰化酶。所述的固定化青霉素G酰化酶可为本领域常规的用于生产6-APA的固定化青霉素G酰化酶，例如浙江顺风海德尔有限公司生产的用于生产6-APA的固定化青霉素G酰化酶，或者湖南福来格生物技术有限公司生产的用于生产6-APA的固定化青霉素G酰化酶。所述的水的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可。所述的青霉素酰化酶的用量可为本领域常规的用量，较佳地，所述的青霉素酰化酶与化合物(4-1)的质量比为1:25-1:60，更佳地为1:30-1:50(例如1:40)。所述的水解反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为20℃-50℃，更佳地为30℃-45℃，最佳地为40℃。所述水解反应的进程可按照本领域常规的检测方法进行监测(例如TLC、GC、HPLC等)，一般以化合物(4-1)消失时作为反应的终点。所述的水解反应的时间可为本领域此类反应常规的时间，较佳地为6小时-24小时，更佳地为8-12小时，最佳地为10小时。