[发明专利]一种手性叔亮氨醇的制备方法

说明书

本发明公开了一种手性叔亮氨醇的制备方法，属于有机合成技术领域。以特戊醛为原料，首先与二苯甲胺缩合成席夫碱二苯甲基‑2,2‑二甲基亚丙基胺，随后与溴甲基三氟硼酸钾或溴甲氧基叔丁基二甲基硅烷在亲核试剂下亲核取代合成，随后与酸脱二苯甲酮或者再与氧化剂得到叔亮氨醇，随后与手性3‑环己烯甲酸成盐拆分后解离得到R或S‑叔亮氨醇。本发明方法原料易得，操作简便，易于大规模生产，避免了还原剂或贵重金属使用，通过拆分可同时得到两种构型的产品。

技术领域

本发明涉及一种手性叔亮氨醇的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

手性叔亮氨醇，包括(S)-叔亮氨醇和(R)-叔亮氨醇。(S)-叔亮氨醇，CAS：112245-13-3，英文名称：(S)-tert-Leucinol；(R)-叔亮氨醇，CAS：112245-09-7，英文名称：(R)-tert-Leucinol。

对映纯α-氨基醇具有一定生物活性，是蛋白质合成的强效可逆抑制剂。手性叔亮氨醇作为典型代表，作为一类很出色的手性配体，可用于不对称催化反应，因其适用范围广、催化活性高、对映选择性好、合成简单等优点，而引起人们广泛的关注，其中BrianM.Stoltz团队以(S)-叔亮氨醇为原料合成的(S)-t-BuPyOx手性配体，可催化芳基硼酸和不饱和共轭环酮的不对称1,4-加成反应，有效地制备光学活性的β,β-二取代环酮化合物。该反应制备的环酮化合物，产率高，对应选择性优秀，并且β-位为季碳手性中心。

同时，手性叔亮氨醇诸多手性化合物的手性源、其衍生物可用作光学拆分试剂、用于多肽药物中肽醇合成，可用作蛋白质水解抑制剂。目前手性叔亮氨醇主要由手性叔亮氨酸或其衍生物与硼氢化钠、硼烷溶液或DIBAL等还原试剂还原得到，然而往往在还原过程中有少量或微量手性碳中的氢被拔除，会出现构型消旋化，光学纯度不够好的现象。

文献[Tetrahedron,2000,56,233-248]采用1-溴频哪酮与R-苄氧羰酰基苯甘氨酸碱性条件下和碘化钾催化下合成R-苯基[苯基甲氧基羰基氨基]乙酸-3,3-二甲基-2-氧代丁酯，接着Pd/C催化氢化、碳酸钾关环得到5-[1,1-二甲基乙基]-3R-苯基-3,6-二氢-[1,4]恶嗪-2-酮，随后氧化铂催化氢化得到(3R,5S)-5-(1,1-二甲基乙基)-3-苯基吗啉-2-酮，最后Pd/C再次氢化得到(S)-叔亮氨醇，该合成步骤多，多次用到加氢反应，重金属催化剂价格昂贵。其反应方程式如下：

文献[Tetrahedron Letters,1998,39,2535-2536]采用特戊醛与S-1-苯乙胺缩合得到[2,2-二甲基-丙-(E)-亚叉基]-[(S)-1-苯基乙基]胺，随后在四氯化钛作用下300nm光照与甲醇反应得到(S)-3,3-二甲基-2-(S)-1-苯基-乙氨基)-丁醇，最后加氢得到(S)-叔亮氨醇。该合成方法收率较高，但需要光照操作，不利于工业化生产。其反应方程式如下：

文献[Journal ofOrganic Chemistry,2001,66,8772-8778]采用手性叔丁基亚磺酰胺与苄氧基乙醛或叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙醛在脱水剂作用下生成席夫碱，随后与叔丁基氯化镁格氏试剂加成，随后加酸脱保护或加酸脱保护后加氢得到手性叔亮氨酸。该合成方法步骤相对较短，收率高，采用R/S-叔丁基亚磺酰胺，其原料价格较贵，得到手性叔亮氨酸光学纯度98％，光学纯度偏低。其反应方程式如下：

针对上述方法的不足，本发明采用流程简便，反应条件温和，对设备要求低，无需高昂的重金属催化剂加氢，总收率较高的制备方法，适应其工厂生产，以满足日益增长的市场需求。

发明内容