[发明专利]DHA通过抑制心肌细胞中p38/ET-1通路在防治放射性心肌纤维化中的应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及DHA通过抑制心肌细胞中p38/ET‑1通路在防治放射性心肌纤维化中的应用。本发明通过研究首次发现并证实，ET‑1是预防RIMF的有效靶点，而临床易获得且有益的DHA制剂可以通过靶向p38/ET‑1有效抑制放射性成纤维细胞活化、减轻RIMF。本发明为放射性心脏损伤这一类独特疾病的防治提供了实验证据和新思路，为解决放疗过程中产生的放射性心脏副反应难题提供了潜在的干预方案，因此具有重要的临床意义和社会价值。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及DHA通过抑制心肌细胞中p38/ET-1通路在防治放射性心肌纤维化中的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

胸部放射治疗(RT)作为肺癌、食管癌等胸部恶性肿瘤的重要治疗策略，在治疗肿瘤病灶、提高患者生存期方面发挥着十分重要的作用。然而，RT不可避免地会导致多种并发症(包括放射性心脏损伤(RIHD))，可能导致非癌症相关的死亡。作为放射(IR)引起的迟发性心脏损伤，放射性心肌纤维化(RIMF)的发展是一个缓慢而持续的过程，在胸部放疗病人中其发病率高达20-80％。放射性心肌纤维化导致的心肌僵硬度增加、心肌收缩和舒张功能下降，可导致一些严重甚至致命的疾病，包括心律失常和心力衰竭等，进而严重影响病人生活质量、极大限制放疗的治疗作用。

必须指出的是，随着分子医学和精准医学的发展，肿瘤学界联合心脏学界已将放射性心脏损伤划分为一类病因独特、机制独特、治疗独特的射线副反应性疾病，显著区别于传统意义上的心血管疾病，而RIMF为放射性心脏损伤的晚期形式。心脏受放射损伤后，细胞内DNA和多种功能性大分子、细胞器被射线直接破坏(该过程具有一定随机性)，同时射线产生的氧自由基(包括大量ROS)也可随机性的破坏生物大分子，且心脏的不同细胞组分(如心肌细胞、血管内皮细胞、局部炎性细胞、成纤维细胞等)对射线的反应性也迥然不同，这就造成极其复杂且难以准确预测的细胞损伤，从而产生独特的放射性炎症、导致复杂细胞因子释放和多细胞组分相互作用改变，放射性炎症进一步发展，多因素共同激活成纤维细胞，逐步导致RIMF的出现。而心梗、糖尿病等疾病所引起的心肌纤维化，疾病转归过程明晰、发病机制确切，均属于传统心血管疾病范畴，临床已有多种明确的、规范化的药物对其进行预防和治疗，包括β受体阻断剂、钙离子通道阻断剂等。因此，RIMF的发病原因、进展机理与放射线的物理和生物学效应密切相关，而与其他原因导致的心肌纤维化截然不同，这导致目前临床上尚无针对RIMF的有效防治药物；同时，由于RIMF一般都是肿瘤病人放疗后出现的副反应而并非出现于心血管疾病人群，这又导致目前临床中可用的抗心肌纤维化药物难以应用于RIMF。所以，尽管多年来研究者一直在寻找RIMF的有效防治药物，但临床仍然没有相应药物可用；我们迫切需要进一步阐明RIMF的发病机制，寻找合适的干预靶点和药物。

发明内容

针对上述现有技术中存在的不足，发明人经长期的技术与实践探索，提供二十二碳六烯酸(DHA)通过抑制心肌细胞中p38/ET-1通路在防治放射性心肌纤维化中的应用。本发明通过研究首次发现并证实，内皮素-1(ET-1)是预防RIMF的有效靶点，而临床易获得且有益的DHA制剂可以通过靶向p38/ET-1有效抑制放射性成纤维细胞活化、减轻RIMF。该应用系首次公开，与已知的临床用药用途不同。

为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一个方面，提供抑制ET-1表达和/或活性降低的物质在如下任意一种或多种中的应用：

a1)抑制放射对心肌成纤维细胞的活化或制备抑制放射对心肌成纤维细胞活化的产品；

a2)抑制放射对心肌细胞p38的磷酸化或制备抑制放射对心肌细胞p38磷酸化的产品；