[发明专利]一种比例可调、同步释放两种原型药物的两种小分子前药的自组装纳米粒及制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种比例可调、同步释放两种原型药物的两种小分子前药的自组装纳米粒及制备方法与应用，所述两种小分子前药自组装纳米粒是通过二硫醇二羟基乙酸作为连接剂，将两种药物分别和亚油酸形成两种前体药物，通过纳米沉淀法将两种小分子前体药物以任意比例自组装形成纳米粒。该纳米粒粒径范围在50‑250纳米之间，具有谷胱甘肽感应性释放特性，具有同步同比例释放特性，可应用于共载协同作用于肿瘤的两种药物，尤其适合用于负载化学性质差异大的组分。

技术领域

本发明属于药物传递技术领域，具体涉及一种比例可调、同步释放两种原型药物的两种小分子前药的自组装纳米粒及制备方法与应用。

背景技术

化疗是临床上治疗中晚期恶性肿瘤的主要手段之一，肿瘤耐药性是导致肿瘤化疗失败的主要原因。我国中药材资源丰富，随着天然药物高通量筛选技术的快速发展，越来越多的中药成分被发现具有增强肿瘤细胞敏感性及逆转肿瘤细胞耐药性的双重作用，中药活性成分联合化疗在体外和动物实验研究中表现出良好效果[Guo W.,Tan H.-Y.,Chen F.,et al.Cancers,2020,12(2):404；石金凤，罗尧尧，李佳鑫，等.中国中药杂志，2019，44(16)：3391-3398]。中药活性成分具有高效、低毒、作用广和靶点多等优势，然而联合化疗应用临床时中药活性成分和化疗药物均存在生物利用度低、靶向性差和肿瘤递送率低等问题，药物间突破生理屏障能力的差异性又会导致肿瘤组织的差异化分布，使联用药物在肿瘤组织中分布比例难以控制，以上问题综合导致联用效果降低，甚至叠加了对正常组织的毒副反应[Lu D.,Lu T.,Yarla N.S.,et al.Reviews on recent clinical trials,2017,12(3):202-211]

联合给药的传递系统中主要分为3种方式：①一种载体同时包载所有药物；②不同药物采用同种或者不同载体分开包载；③其中一种药物经包载后与其他游离药物联合给药；其中第1种同时共载方式更加有利于精准控制联用药物到达肿瘤组织中的最佳药物比例。过去常采用纳米制剂来共载联用药物，但常见纳米制剂，如脂质体、聚合物胶束或纳米粒、无机纳米粒等，对不同理化性质的中药成分和化疗药物的包封率和载药量差异性较大，释放行为和规律也不一致，疏水性成分一般易被包载但释放慢，亲水性成分一般难载且释放快，因此不适合共载理化性质差异性较大的中药活性成分和化疗药物[Guo J.,Yu Z.,Das M.,et al.ACS nano, 2020,14(4):5075-5089]。

小分子前药自组装纳米粒是指小分子前体药物在没有其它辅料的帮助下能在水中自组装形成纳米粒。相比于载体依赖性传递系统，小分子前药自组装传递系统具有多种优势：①极高的载药量和包封率；②无载体诱导的生物毒性和免疫原性；③不同理化性质药物的包封率相同，载药比例易调控；④联用药物的释放速率和释药量比例可控。由于肿瘤存在特殊微环境如还原环境、酸性环境等[Luo C.,Sun J.,Liu D.,et al.Nano Letters,2016,16(9):5401-5408]，因此设计连接两种药物之间的中间体含有对肿瘤微环境敏感性的化学键(如双硫键)，使小分子前药在血液循环时保持稳定，而在肿瘤微环境中其化学连接键自动断裂同时以相同比例释放两种药物，可在肿瘤微环境下达到速率相同、释药量比例可控的精准释放效果。

目前应用于联用药物的载体无法同时满足以下三个条件：①两种药物的载药效率均保持较高水平且相近；②同时具备肿瘤环境感应性释放特点；③控制两种原型药物以最佳比例同时释放。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种比例可调、同步释放两种原型药物的两种小分子前药自组装纳米粒及制备方法与应用，该纳米粒粒径范围在50-250 nm，具有谷胱甘肽感应性释放特性，具有同步同比例释放特性，可应用于共载协同作用于肿瘤的两种药物，尤其适合用于负载化学性质差异大的组分。

为解决现有技术问题，本发明采取的技术方案为：