[发明专利]一种二聚体融合蛋白及其应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种二聚体融合蛋白及其应用。所述二聚体融合蛋白包含：轻链和重链，所述轻链和重链复合以形成表现出对肿瘤抗原或免疫检查点的结合特异性的靶向部分；免疫调节剂，所述免疫调节剂融合至所述重链的C端以形成多肽链；所述轻链、重链、免疫调节剂复合以形成所述二聚体融合蛋白。所述二聚体融合蛋白对肿瘤相关靶向抗原和IL‑10受体均有较高的亲和力，与癌细胞具有良好的结合活性。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种二聚体融合蛋白及其应用。

背景技术

单克隆抗体(mAb)已经广泛用于治疗多种人类疾病，包括癌症、自身免疫疾病、感染性疾病以及心血管疾病等。目前，存在超过30种单克隆抗体，包括鼠类、全人源化和嵌合抗体，它们已经被FDA批准用于治疗用途。这些抗体大多数是单特异性抗体，其识别单一表位并且可被选择以便通过此单一表位激活或抑制靶分子的活性。

CEACAM属于免疫球蛋白超家族黏附分子，其结构域高度糖基化，通常包括1-2个免疫球蛋白可变区样结构域(Ndomain)和0-6个免疫球蛋白恒定区样结构域。CEACAM涉及多种细胞功能，以细胞间的黏附功能为基础，通过信号转导调节细胞生长和分化，并在胰岛素稳态、血管生成及免疫调节中发挥重要作用。在人中，CEACAM亚群由7个成员组成：CEACAM1、CEACAM3、CEACAM4、CEACAM5、CEACAM6、CEACAM7、CEACAM8。CEACAM基因家族成员参与各种各样的病理生理作用，包括作为微生物病原体的受体，它们在致癌、癌症检测、进展和转移中起重要作用。

CEACAM5(简称为CEA，又称为CD66e)是具有约180kDa分子量的糖蛋白，编码CEA蛋白。CEACAM5含有经由糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚与细胞膜连接的7个结构域，7个结构域包括单一N端Ig可变域和与Ig恒定域同源的6个结构域(A1-B1-A2-B2-A3-B3)。CEACAM5在1965首次被描述为胃肠癌胚抗原，但截至目前，研究表明CEACAM5在结肠直肠、胃、肺、乳腺、前列腺、卵巢、子宫颈和膀胱肿瘤细胞的表面上具有高表达，并在少数正常上皮组织(结肠中的柱状上皮和杯状细胞、胃中的黏液颈细胞和食道和子宫颈中的鳞状上皮细胞)中具有弱表达。例如，在前列腺癌和结直肠癌中，CEACAM5的过度表达被证明可以作为肿瘤生物标志物。

CEACAM6(也称为CD66c或NCA-90)是与糖基磷酸肌醇(GPI)相连的细胞表面蛋白，具有一个N-结构域和2个C2样结构域，通过其具有各种膜受体(已鉴定其中的一些)的胞外结构域介导许多顺式或反式引导的CEACAM相互作用。CEACAM6在来自各种器官的粒细胞和上皮细胞上表达，并且与正常粘膜、癌症相比，CEACAM6在增生性结肠息肉和腺瘤的增殖细胞中具有更广泛的表达区，在患有肺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌和肝细胞癌的患者中发现CEACAM6的相对高血清水平。CEACAM6的过表达导致形态改变，类似于上皮-间充质转化，使得侵袭性增强，化学抗药性增强。先前的研究表明，使用CEACAM6特异性siRNA通过CEACAM6沉默可实现肿瘤生长抑制，使用抗体片段抑制CEACAM6功能可在体外影响细胞迁移，细胞侵袭和细胞粘附。这些研究结果表明，CEACAM6是各种肿瘤的良好生物标志物。

此外，在多种恶性肿瘤，如乳房、胰腺、卵巢、结肠、肺和胃腺肿瘤中CEACAM5/CEACAM6亦被发现呈过度表达，并且与肿瘤的侵袭性和转移有关。