[发明专利]Tel1在制备降低烟曲霉唑类耐药性的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种Tel1在制备降低烟曲霉唑类耐药性的药物中的应用，具体为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Tel1在制备降低烟曲霉唑类耐药性的药物中的应用，该药物优选为Tel1/ATM抑制剂KU‑60019。本发明首次发现了丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Tel1与烟曲霉唑类耐药性存在特殊相关性，作为烟曲霉唑类耐药性的药物靶标，可应用于避免或者降低烟曲霉唑类耐药株耐药性的曲霉病治疗药物的制备和筛选；此外，本发明进一步提供了一种抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Tel1/ATM的抑制剂KU‑60019，可明显增加烟曲霉对曲霉病药物伊曲康唑的敏感性。

技术领域

本发明属于生物医药领域，尤其涉及一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Tel1在制备降低烟曲霉唑类耐药性的药物中的应用。

背景技术

烟曲霉(Aspergillusfumigatus)是最常见的曲霉属真菌，其分生孢子是环境空气标本中真菌的主要形态。人体从气道吸入的孢子若不能排出，可引起侵袭性曲霉病、慢性肺曲霉病、过敏性曲霉病和脑曲霉病等。由于细胞毒性药物、糖皮质激素、靶向药物、新冠肺炎流行、造血干细胞移植和器官移植等，侵袭性曲霉病的发病率逐年升高。在严重免疫功能低下的患者中，曲霉病已成为最常见的死亡原因之一，急性白血病和造血干细胞移植者患曲霉病的病死率高达40％～50％。

侵袭性曲霉病首选伏立康唑治疗，慢性肺曲霉病和过敏性曲霉病多用伊曲康唑和伏立康唑治疗。但是，近年来全世界烟曲霉对唑类抗真菌药物的敏感性显著下降。例如2004年英国曼彻斯特报道烟曲霉临床分离株唑类耐药率5％，2009年已达20％。目前中国和全球最常见的烟曲霉唑类耐药基因型为TR34/L98H突变型。

唑类抗真菌药与14-α-甾醇脱甲基酶(CYP51)结合，抑制烟曲霉细胞膜麦角甾醇的生物合成。cyp51A突变是烟曲霉临床株唑类耐药最常见的原因，我们与其他研究者发现cyp51A突变是通过修饰结合位点来影响唑类亲和力。非cyp51A突变所致唑类耐药的机制包括：(1)外排泵过度表达：AfuMdr4与伏立康唑耐药相关，Cdr1B与伊曲康唑耐药相关；(2)CYP51过度表达：SrbA、HapE和AtrR缺失可导致唑类耐药；(3)应对氧化应激：烟曲霉Yap1突变导致伏立康唑耐药；(4)线粒体参与：有证据表明线粒体复合体I可以消除唑类导致的活性氧释放对烟曲霉的毒性，从而提高对唑类药物的耐受。

生物膜是附着于物体表面，被胞外基质包裹的有组织的微生物群体，具有与游离状态时不同的组织成分。尽管以往的科学研究多以微生物在液态培养基中浮游生长或者固态培养基中菌落生长为基础，现在公认对于绝大多数微生物来说生物膜附着更能反映其自然生长状态。烟曲霉生物膜主要由菌丝骨架和胞外基质组成，形成过程可分为三个阶段：分生孢子萌发和粘附、孢子生成菌丝(10～12小时)、生物膜形成及成熟(48～72小时)。生物膜可以帮助真菌抵抗药物的作用，生物膜导致的耐药机制有：细胞外基质屏障、药物外排泵的过度表达、缺氧耐受、菌体细胞休眠和生物膜-宿主免疫系统相互作用等。

发明内容

为克服现有技术的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Tel1的抑制剂用于增强烟曲霉对唑类药物的敏感性，即做类药物的增效剂。

本发明是这样实现的，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Tel1在制备降低烟曲霉唑类耐药性的药物中的应用。

优选地，所述药物为有效剂量的抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Tel1/ATM的抑制剂。

优选地，所述药物为Tel1/ATM抑制剂KU-60019。

优选地，所述药物包括药物学上可以接受的载体；所述载体为稀释剂、缓冲剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、包囊剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、喷雾剂、透皮吸收剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂或吸附载体。