[发明专利]ZNF683作为免疫抑制靶点在诱导T细胞免疫耐受调控中的应用

说明书

本发明涉及ZNF683作为靶标在T细胞免疫耐受调控相关疾病的诊断或治疗预后监测，以及治疗方面的用途。特别的，本发明研究了ZNF683对人原代T细胞的调控作用，检验了ZNF683作为临床移植后预后及治疗GVHD靶点的可行性。

技术领域

本发明涉及基因的功能与应用领域，尤其涉及ZNF683作为靶标在T细胞免疫耐受调控相关疾病的诊断或治疗预后监测，以及治疗方面的用途。

背景技术

异基因造血干细胞移植(Allogenic hematopoietic stem celltransplantation，allo-HSCT)是治愈多种血液疾病的手段，例如侵袭性恶性血液肿瘤、骨髓异常增生症等。一方面，allo-HSCT后重塑的免疫系统发挥移植物抗白血病(graft-versus-leukemia effects,GVL)、预防机会性细菌、病毒感染等作用，为受者提供强大的免疫保护。另一方面，allo-HSCT后由于同种异体反应性T细胞的存在可能引发急、慢性移植物抗宿主病的发生。国内外研究显示：30％-60％患者异基因造血干细胞移植后发生II-IV级急性移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)，14％患有严重(III-IV级)急性移植物抗宿主病，慢性GVHD发生率高达80％(Malard F,Huang X J,Sim J P Y.Treatmentand unmet needs in steroid-refractory acute graft-versus-host disease[J].Leukemia,2020,(5):1229-40。Blazar B R,Murphy W J,Abedi M.Advances in graft-versus-host disease biology and therapy[J].Nat Rev Immunol,2012,12(6):443-58。Ferrara J L,Levine J E,Reddy P,et al.Graft-versus-host disease[J].Lancet,2009,373(9674):1550-61)。

GVHD指由异基因供者细胞与受者组织发生反应导致的临床综合征，其生理过程主要是供者T细胞和炎症细胞因子介导导致受者体内多器官组织损伤。而防治GVHD的关键是诱导allo-HSCT后T细胞的耐受。因此，探索异基因造血干细胞移植后诱导T细胞免疫耐受的关键调控分子，从而及时诊断和监测GVHD并进行适当的治疗，乃至在GVHD发病前即可评估其患者风险来实现“预警预测”，是改善GVHD诊疗策略的关键科学问题。

在单倍型相合造血干细胞移植(haploidentical stem cell transplantation，haplo-HSCT)中，由于HLA不完全相合导致供体和宿主细胞的同种异体反应更为强烈，受者更可能发生GVHD、严重影响患者预后和生存质量。因此迫切需要探索单倍型相合造血干细胞移植后诱导免疫耐受从而减轻GVHD的关键调控分子。

ZNF683，又称锌指蛋白683，是一种转录因子，它介导了组织中多种T淋巴细胞的转录程序，包括组织中的记忆T细胞，NK细胞和NKT细胞。在胸腺和周围T细胞、NKT细胞的分化中也起着重要作用。本发明的研究团队前期研究结果中发现；在单倍型相合造血干细胞移植后形成免疫耐受的受者中，CD8效应T细胞(CD8 effector T,CD8 Teff)显著扩增，并且高表达转录因子ZNF683。目前在人的原代T细胞中，对于ZNF683的研究局限于其表达水平的探究。既往研究表明ZNF683多表达于循环效应T细胞中，然而ZNF683对人原代T细胞的调控作用以及调控的具体分子机制尚未见报道。

因此，针对以上不足，本发明研究了ZNF683在人原代T细胞中的调控作用，并通过对调控作用的研究结论，提供了ZNF683的新用途。

发明内容

本发明研究ZNF683对人原代T细胞的调控作用，检验了ZNF683作为临床移植后预后监测及治疗GVHD靶点的可行性。