[发明专利]一种吲哚类化合物及其制备方法和应用、药物组合物及其应用

说明书

本发明属于药物技术领域，提供了一种吲哚类化合物及其制备方法和应用、药物组合物及其应用。本发明提供的吲哚类化合物，具有式I所示结构。本发明的化合物具有一个或多个不对称中心，该吲哚类化合物通过抑制NF‑kB活性达到治疗肿瘤目的。本发明提供的吲哚类化合物具有较高的活性。实施例的数据表明：所得吲哚类化合物的IC₅₀(NF‑kB)为25.7～341.6nM。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种吲哚类化合物及其制备方法和应用、药物组合物及其应用。

背景技术

核因子kB是转录因子家族之一，参与很多重要的生物学过程，包括免疫应答、炎症反应、细胞的存活、增殖、发育和分化等。哺乳动物的NF-kB家族主要包含：NF-kB1、NF-Kb2、RelA、RelB、c-Rel五个家族成员。这五个蛋白包含一个用于DNA结合和形成二聚体的区域，大约含有300个氨基酸。在RelA、RelB、c-Rel蛋白的碳端，都包含了一个转录活性区域，这个区域用于介导与转录因子及辅助转录因子的结合，RelB在N端有一个亮氨酸拉链结构。NF-kB通路的激活过程主要包括：经典NF-kB通路和非经典NF-kB通路，经典NF-kB通路的激活依赖于诱导IkB蛋白降解，尤其是IkB降解。在病原体及炎症因子(TNFα、IL-1b、TLRs)等刺激下，IkB蛋白激酶复合体磷酸化IkB，而使其通过泛素化依赖的方式降解，从而释放出RelA/p50，从而形式转录因子的功能。

近年来大量实验研究表明，NF-kB异常激活与肿瘤细胞的发生、增殖、分化、凋亡、侵袭和转移有着密切的关系。因此，NF-kB抑制剂在肿瘤的治疗中起到重要作用，研究和发现活性较高的NF-kB抑制剂具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种吲哚类化合物及其制备方法和应用、药物组合物及其应用。本发明提供的吲哚类化合物通过抑制NF-kB活性达到治疗肿瘤目的，具有较高的活性。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种吲哚类化合物，具有式I所示结构：

式I中，R1为取代苯基、未取代苯基、取代芳杂环基或未取代芳杂环基；

R₂为

R₂₁为H或CH₃，R₂₂为羟基乙基或二甲基氨基乙基；

为四元环、五元环或六元环。

优选地，所述取代苯基为所述取代芳杂环基为

优选地，所述四元环、五元环或六元环中独立地还包括N、O和S中的一种或多种。

优选地，所述五元环为所述六元环为

优选地，所述的吲哚类化合物优选具有以下结构：

本发明还提供了上述技术方案所述的吲哚类化合物的制备方法，包括以下步骤：

将化合物II与化合物III在碱作用下进行取代反应，得到化合物IV；

将所述化合物IV和化合物V在催化剂和碱的作用下，进行偶联反应，得到化合物VI；

将所述化合物VI在碱的条件下进行水解反应，得到化合物VII；

所述化合物VII和化合物VIII在缩合剂的作用下，进行缩合反应，得到所述具有式I所示结构的吲哚类化合物；

所述化合物II具有式II所示结构：

所述化合物III具有式III所示结构：