[发明专利]一种用于预测或判断受试者的肿瘤免疫治疗效果的生物标志物及其应用

说明书

本发明属于生物技术领域，公开了一种用于预测或判断受试者的肿瘤免疫治疗效果的生物标志物及其应用，该生物标志物为人类先天免疫系统的重要效应蛋白，即MxA蛋白。该生物标志物可以在来自肿瘤患者的样本中进行检测，以预测施用免疫治疗的临床效果，从而有助于判断该肿瘤患者能否从免疫治疗中获益。

技术领域

本发明属于生物技术领域，尤其涉及一种用于预测或判断受试者的肿瘤免疫治疗效果的生物标志物及其应用。

背景技术

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最致命的脑癌之一，占所有原发性脑恶性肿瘤的48.6％，对人类健康构成巨大威胁，因为目前治疗方法的疗效最低。首次手术切除、辅助放疗和替莫唑胺化疗是GBM的治疗标准。然而，患者的生存率仅略有提高，据报道中位总生存期(OS)为14.6个月，5年生存率低于10％。因此，迫切需要新的治疗方法来改善这种致命脑癌患者的预后。

免疫治疗如免疫检查点阻断，为多种实体恶性肿瘤的生存率带来了实质性改善，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤。在治疗GBMs方面，几种新的免疫方法正在开发中，并在临床前研究和早期试验中取得了令人鼓舞的结果。热休克蛋白糖蛋白96-kDa(Gp96)属于热休克蛋白家族，主要位于内质网(ER)中，是一种主伴侣。Gp96具有天然的结合肿瘤相关抗原(肽)的能力，从而形成Gp96肽复合物，可被抗原呈递细胞(如树突状细胞)吸收，然后引发天然和适应性抗肿瘤免疫反应。因此，在从患者肿瘤中纯化复合物后，Gp96肽复合物可被开发为个性化多价癌症治疗疫苗，通常被称为热休克蛋白肽复合物96(HSPPC-96)。

HSPPC-96是一种个性化的多价抗肿瘤疫苗，在临床前模型和早期试验中证明了其低毒性和积极的临床结果，在治疗各种恶性肿瘤方面显示出60％以上的安全性和临床疗效，其中包括复发性和新诊断的GBMs。然而，免疫治疗效果的高度差异仍然是这种免疫治疗面临的最大挑战之一。在我们的HSPPC-96疫苗接种队列中，OS时间变化很大，从7.5个月到68.2个月不等。因此，识别更有可能对免疫治疗产生反应或受益的患者对于这种新的治疗方式至关重要。虽然临床活性与免疫反应之间缺乏相关性已被广泛注意，但我们仍然使用ELISPOT分析和TCR测序来发现与免疫反应相关的生物标记物，以预测HSPPC-96疫苗的治疗结果。我们观察到，接种后TSIR和一组TCR克隆是预测更好临床结果的潜在生物标志物。然而，疫苗接种后检测TSIR的时机、TCR测序的成本以及在常规临床环境中难以开展，限制了这些生物标志物的广泛应用。由于蛋白质检测方法，如免疫组织化学(IHC)染色和酶联免疫吸附试验(ELISA)在临床环境中经常使用，蛋白质标记物有更多的机会在常规实验室开展检测。

MxA蛋白属于大型GTP酶家族，因其广泛的抗病毒活性而被广泛研究，由干扰素-α\β诱导，代表经典的干扰素刺激基因产物，因此，大量研究将MxA蛋白表达作为衡量干扰素-α\β信号通路活性的指标。同时，最近的发现表明MxA在乳腺癌中是一种癌蛋白，促进肿瘤细胞的侵袭和增殖。MxA蛋白的高表达反映了干扰素-α\β信号通路的强烈自分泌激活，已被证明通过损害胶质瘤细胞的免疫原性来抑制抗肿瘤免疫反应。此外，MxA蛋白本身的促肿瘤效应也会介导其对疫苗接种效果的负面影响，也提示了肿瘤细胞对疫苗免疫逃避的可能机制，从而为进一步提高治疗效果提供了分子靶点.

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于预测或判断肿瘤免疫治疗效果的生物标志物，旨在预测或判断肿瘤患者的免疫治疗效果。

为实现以上发明目的，采用的技术方案为：

一种用于预测或判断受试者的肿瘤免疫治疗效果的生物标志物，包括MxA蛋白，所述MxA蛋白选自大分子GTP酶蛋白超家族。

本发明进一步设置为：所述MxA蛋白包括第一区域、第二区域和第三区域。

本发明进一步设置为：所述第一区域为GTP酶的活性区，所述第二区域为GTP酶的过渡区，所述第三区域为GTP酶的效应区。