[发明专利]一种L1CAM蛋白N979位点特异性核心岩藻糖基化的抑制剂的应用

说明书

本发明公开了一种L1CAM蛋白N979位点特异性核心岩藻糖基化的抑制剂的应用，涉及生物医药技术领域。一种检测L1CAM蛋白N979位点特异性核心岩藻糖基化水平的试剂在制备诊断肝癌转移可能性的产品中的应用。本发明还提供一种L1CAM蛋白N979位点特异性核心岩藻糖基化的抑制剂在制备治疗肝癌的药物中的应用。本发明研究发现可通过检测L1CAM蛋白N979位点特异性核心岩藻糖基化水平预测肝癌转移的可能性。本发明针对L1CAMN979位点及该位点糖基化修饰设计了一种siRNA，可以通过使L1CAM蛋白N979位点特异性核心岩藻糖基化下调，从而抑制肝癌细胞转移。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种L1CAM蛋白N979位点特异性核心岩藻糖基化的抑制剂的应用。

背景技术

L1CAM(CD171)是免疫球蛋白(Ig)超家族的200-220kDa跨膜高度糖基化蛋白，由六个Ig样结构域和五个纤连蛋白III型重复序列组成，构成一个跨膜区和一个高度保守的细胞质尾部。L1CAM拥有21个潜在的N-糖基化位点，位于外域的Ig结构域和FNIII结构域。L1CAM是神经细胞粘附分子(CAM)L1家族密切相关的原型成员。该家族包括脊椎动物中的四个不同成员：L1CAM、L1的密切同源物(CHL1)、NrCAM和Neurofascin。虽然最初在小鼠中鉴定发现，但同源蛋白存在于人类(L1CAM)、鸡(NgCAM)、大鼠(NILE)和果蝇(Neuroglian)中。L1CAM因其在神经发育中的作用而广为人知。已知作用包括调节神经树突生长、成束、细胞粘附、细胞迁移、髓鞘形成和细胞存活等过程。除神经系统之外，研究也揭示了L1CAM在胶质瘤、黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌和肝癌中的异常表达。肿瘤细胞利用L1CAM调节细胞粘附、迁移的作用来增强细胞的迁移侵袭能力。而这些作用主要取决于L1CAM可以以顺式(在同一质膜内)或反式(在相邻细胞上)与各种分子相互结合。L1CAM能够与自身(同源性)或异源性与其他神经细胞粘附分子、整合素、CD24、neurocan和神经纤毛蛋白结合。L1CAM的细胞质尾部可以与细胞骨架蛋白锚蛋白、肌动蛋白、血影蛋白和ezrin蛋白相互作用，它们通过内吞作用控制其在膜上的表达，介导与细胞骨架的相互作用，并激活下游信号通路。除了作用于膜结合通路外，L1CAM蛋白受几类酶介导而裂解。这几类蛋白酶包括解聚素和金属蛋白酶10(ADAM10)、ADAM17或基质金属蛋白酶16(MMP-16)、β-分泌酶1(BACE1)、纤溶酶和髓鞘碱性蛋白(MBP)。纤溶酶在第三个FNIII结构域内的两个位点K842或K845上进行切割，产生140kDa的可溶性片段和80kDa的细胞内片段。而BACE1在Y1086和E1087之间切割L1cam，产生约180kDa的可溶性片段，其中包含大部分细胞外结构域，包括所有Ig结构域和五个FNIII结构域。ADAM10和ADAM17裂解L1CAM的位置邻近于跨膜结构域的BACE1裂解位点。纤溶酶的切割会损害L1CAM促进血管共同选择和转移性生长的能力。而ADAM10裂解生成的可溶性L1CAM片段促进了癌细胞的侵袭或迁移。