[发明专利]一种以LAG-3为靶点的PET分子探针及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及高分子杂环化合物与核医学显像技术领域，具体涉及一种以LAG‑3为靶点的PET分子探针及其制备方法与应用，该PET分子探针包括放射性同位素、靶向分子和连接体，连接体连接靶向分子和放射性同位素。该PET分子探针能够很好的对多种肿瘤微环境(B16,PANC‑02和MC38等)中的LAG‑3表达水平进行活体显像，不仅可以用于多种肿瘤微环境中的LAG‑3表达水平进行检测，还能辅助免疫抑制剂进行免疫治疗时的治疗选择和疗效评价，与现有技术相比该分子探针还具有高特异性、高灵敏度、非入侵、无创检测以及活体全身实时显像的特点；同时，该PET分子探针制备方法简便稳定，具备良好的市场推广应用前景。

技术领域

本发明涉及高分子杂环化合物与核医学显像技术领域，具体涉及一种以LAG-3为靶点的PET分子探针及其制备方法与应用。

背景技术

肿瘤的早期诊断是分子影像学重要研究内容，可以为肿瘤的有效治疗提供有效手段。基于PET显影的肿瘤诊断技术，因其高分辨率、高组织穿透力、低剂量、实时活体显影等特点，已成为肿瘤早期诊断的重要工具。目前根据肿瘤营养需求，基于糖代谢、核酸代谢的PET显影剂均已上市。

淋巴细胞活化基因3(Lymphocyte-activation gene 3，LAG-3)，又称为CD233，是一个属于免疫球蛋白(Ig)超家族的Ⅰ型跨膜蛋白，主要表达在活化T细胞和NK细胞表面。LAG-3是T细胞的一个抑制性免疫检查点，能通过与MHCII反式激活因子(CIITA)结合诱导MHCII和MHCII辅助分子(括CD74和H2-DM等)的表达，从而发挥负向调控T细胞的增殖、激活和稳态。研究表明人CD4+细胞中封闭LAG-3能促进细胞增殖，并提高IL-2、IL-4、IFN-γ和TNFα的表达水平。此外，LAG-3还能参与调节性T细胞(Treg)的抑制性作用。当处于肿瘤环境或慢性感染时，长期的抗原刺激会导致LAG-3持续高表达，引起T细胞耗竭(exhaustion)。

因此，肿瘤微环境中LAG-3的表达水平检测不仅可以间接反映肿瘤免疫逃逸的程度，还能为以LAG-3为靶点的抑制药物的治疗选择提供参考，开发设计一种能够对多种肿瘤微环境中的LAG-3表达水平进行活体显像的分子探针具有重要临床应用价值。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提出了一种以LAG-3为靶点的PET分子探针及其制备方法与应用，其目的是提供一种能够高特异性靶向LAG-3的分子探针，对LAG-3的表达水平进行活体显像，从而实现对于与LAG-3的表达水平相关肿瘤进行活体实时显像，用于肿瘤的的显像诊断和免疫治疗药物的效果评价。

为实现上述目的，本发明首先提供了一种以LAG-3为靶点的PET分子探针，包括放射性同位素、靶向分子和连接体，所述连接体连接所述靶向分子和放射性同位素，所述靶向分子结构如式I所示：

作为优选，所述连接体结构如下式II、式III或式IV任一项所示：

其中，式II中n为2～6的整数；式III中n为3～7的整数；式IV中n为4～8的整数。

作为优选，所述放射性同位素为⁶⁸Ga，¹⁸F，¹⁷⁷Lu，⁸⁹Zr,⁶⁴Cu，^99mTc中的任意一种。

作为优选，所述以LAG-3为靶点的PET分子探针由所述放射性同位素标记前体化合物制得，所述前体化合物结构式如下式V所示：

其中，n为2～6的整数。

作为优选，所述PET分子探针的结构式如下式VI所示：