[发明专利]隐丹参酮类物质及其联用组合物的应用

说明书

本发明公开了隐丹参酮类物质(例如隐丹参酮)在制备NQO1高表达恶性肿瘤化疗增敏药物中的应用；以及隐丹参酮类物质(例如隐丹参酮)和NQO1激活药物联用在制备NQO1高表达肿瘤的治疗和/或预防药物、耐药逆转药物和/或预后防复发的药物中的应用。将隐丹参酮类物质(例如隐丹参酮)和NQO1激活药物联用时，隐丹参酮可明显增加NQO1高表达恶性肿瘤细胞对NQO1激活药物的敏感性，提高NQO1激活药物对恶性肿瘤细胞的杀伤作用，呈现Coalism、增效和协同效果，从而明显降低NQO1激活药物的使用剂量。因此，隐丹参酮类物质在治疗NQO1高表达恶性肿瘤和解决其耐药问题方面具有重要的应用意义和广泛的开发前景。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，具体而言，涉及一种隐丹参酮类物质及其联用组合物的应用。

背景技术

NAD(P)H：醌氧化还原酶-1(NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1，NQO1)(EC1.6.99.2)，首次发现于上世纪五十年代。NQO1在早期文献中，又被称为DT-硫辛酰胺脱氢酶(DT-diaphorase)、维生素K还原酶(vitamin K reductase)、phylloquinonereductase、menadione reductase、azo dye reductase、X-ray inducible transcript 3(Xip3)、nicotinamide menadione oxidoreductase等。NQO1的单拷贝基因定位于第16号染色体，全长20kb，包含6个外显子和5个内含子，编码相对分子量为30kD左右的NQO1蛋白。NQO1是一种黄素酶，酶分子以双聚体形式存在，每个亚基含有一个黄素腺嘌呤二核甘酸(FAD)分子。在细胞内，NQO1主要定位于细胞质，也存在于线粒体、内质网、微粒体、高尔基体、细胞核等亚细胞器。在生理条件下，NQO1可作为维生素K循环中的维生素K还原酶，参与维生素K氢醌依赖性凝血因子的肝脏翻译后修饰。NQO1也可由NADH或NAD(P)H提供电子，催化外源性的醌类化合物还原为氢醌类，从而降低醌类的潜在毒性。但NQO1在催化某些醌类化合物，尤其是萘醌类，如β-拉帕醌、Napabucasin(BBI608)等时，在催化过程中，发生氧化还原循环(futile redox cycling)，诱导产生大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，后者诱导DNA损伤、PARP1高度激活和NAD⁺的耗竭，诱导肿瘤细胞死亡，最终产生抗肿瘤作用。

NQO1体内表达广泛，但表达多呈现低水平。已经证实，在很多恶性肿瘤组织中，NQO1的表达显著增加：如与正常组织相比，80％的非小细胞肺癌(NSCLC)中NQO1的表达可增加200倍；80％的胰腺癌中NQO1表达增加100倍；60％的前列腺癌中NQO1表达增加10倍；60％的乳腺癌中NQO1表达增加10倍；50％的结直肠癌中NQO1表达增加10倍等等。NQO1的表达与肿瘤患者的预后有密切的相关性。

因此，通过NQO1激活药物可实现对NQO1高表达的肿瘤细胞明显的选择性杀伤。而NQO1激活药物治疗或预防肿瘤目前主要还存在NQO1激活药物药效低、药物不敏感或药物耐受、复发导致的疗效差、毒副作用强、治疗失败等诸多临床实际应用问题，制约了其应用和发展。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种隐丹参酮类物质及其联用组合物的应用，以改善上述技术问题。

本发明是这样实现的：

第一方面，本发明提供了隐丹参酮类物质在制备NQO1高表达恶性肿瘤化疗增敏药物中的应用。

第二方面，本发明还提供了隐丹参酮类物质和NQO1激活药物组成的联用组合物在制备NQO1高表达恶性肿瘤的治疗和/或预防药物中的应用。

第三方面，本发明还提供了含有隐丹参酮类物质和NQO1激活药物的联用组合物在制备NQO1高表达恶性肿瘤耐药逆转药物和/或预后防复发的药物中的应用。