[发明专利]化合物治疗犬中退行性关节疾病的疼痛和炎症的用途

说明书

本发明涉及化合物治疗犬中退行性关节疾病的疼痛和炎症的用途，具体地提供了1至6mg/kg体重的量的化合物E‑6087制备用于治疗犬中与退行性关节疾病或病症有关的疼痛和炎症的药物的用途，其中所述药物包括血液浓度高于536ng/mL的稳态下的药代动力学曲线。

本申请是申请日为2015年10月13日发明名称为“吡唑啉衍生的化合物及其以每周用量方案针对源自哺乳动物中的退行性关节疾病的炎症和疼痛的用途”的申请号为201580068592.3的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及吡唑啉衍生的化合物以特定的用量方案用于治疗哺乳动物中与退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症的用途。特别地，本发明涉及选择性COX-2阻断化合物E-6087以每周用量方案用于治疗与退行性关节疾病(诸如骨关节炎)或任何这样的疾病相关的病症(诸如跛行)相关的疼痛和炎症的用途。本发明涉及哺乳动物的治疗，优选犬的治疗。

背景技术

退行性关节疾病，也称为犬骨关节炎或骨关节炎，是一种特征为与滑膜关节组织的病理变化(包括关节软骨的丧失)相关的疼痛和跛行的疾病过程(Sanderson，R.O.，Beata，C.,Flipo，R.M.，Genevois，J.P.，Macias，C.Tacke，S.，Vezzoni，Aand Innes，JF(2009).Systematic review of the management of canine osteoarthritis.TheVeterinary Record，164：418-424.以及Innes，J.,O'Neil，T.and Lascelles，D.(2010)Useof non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of canineosteoarthritis.In Practice，32：126-137)。具体地说，存在关节软骨的细胞外基质的增加的降解，随后产生炎症介质和退行性酶，其导致进一步的退行性和炎症变化。

针对退行性关节疾病不存在已知的治愈方法。其治疗通常包括疗法(像非甾体抗炎药(NSAID)和镇痛药治疗、营养品、功能性食品、物理治疗)和替代疗法(如针灸治疗)的组合。

NSAID是抑制酶环加氧酶(COX)的酸性抗炎剂，该酶催化花生四烯酸到前列腺素和血栓烷的转化。20世纪90年代初的进展显示存在COX的两种亚型，即COX-1和COX-2。

在一方面，COX-1被认为是组成型形式，因为其产生对于正常生理功能重要并由许多组织(包括胃肠细胞、血小板、内皮细胞和肾细胞)产生的前列腺素。另一方面，COX-2被认为是该酶的可诱导形式，其表达在基础条件下受到严格控制，但在炎症的存在下被显著上调。已知促炎细胞因子刺激COX-2在许多细胞中的表达，包括滑膜细胞、内皮细胞、软骨细胞、成骨细胞、单核细胞和巨噬细胞。事实上，与健康犬相比，来自具有骨关节炎的犬的髋部的滑膜和软骨下骨组织已显示呈现出增加的COX-2表达。

大多数NSAID的主要作用机制是通过与COX-1和COX-2同工酶非选择性结合并抑制其作用来阻断前列腺素的合成。NSAID的主要治疗作用和毒性作用与这种机制有关，特别是当需要长时间治疗时，如在退行性关节疾病中。

在过去几十年中，已经开发了一类新的NSAID，即昔布类(Coxibs)，其作用对于同工酶COX-2具有高度选择性，这允许目标治疗效果而没有与COX-1抑制相关的常见副作用。非罗考昔吗伐考昔罗贝考昔和西米考昔是目前在欧洲和/或美国许可的用于治疗犬中的退行性关节疾病的昔布类。

目前市场上存在两种经受不同用量方案的昔布类：每天施用一次的昔布类和每月施用一次的昔布类