[发明专利]一种聚烷基胺、其合成方法、颗粒及用途

说明书

本发明公开了一种聚烷基胺、其合成方法、颗粒及用途,其中聚烷基胺的合成方法包括以下步骤：具有双羟基支链的胺，与具有双羧酸结构的链状或含支链的酸、以及与具有双羟基的烷基胺反应合成聚合体，该聚合体的结构以具有双羟基支链的胺为头部、以具有双羧酸结构的链状或含支链的酸为中间连接部，以具有双羟基的烷基胺为尾部，其中中间连接部的两端以酯基的结构连接头部和尾部。本发明合成的聚烷基胺引入了‑O‑，＝O的结构，使得聚合体本身具有了类PEG结构的头部形式，在未加入额外辅助脂质(PEG)的情况下，可以提升聚合体的稳定性，并延长其在体内的代谢。

技术领域

本发明涉及生物化学领域，具体涉及一种聚烷基胺、其合成方法、颗粒及用途。

背景技术

在用于用核酸等生物活性剂转染细胞的各种试剂中，那些基于聚合体载体输送的试剂被广泛认为是最有效的。这主要是由于它们的效率和易用性。聚合物体是由两亲性的共聚物人工制备合成的球形囊泡。为了将分子输送到作用部位，聚合体可以与细胞膜融合，从而将聚合物的内容物输送到细胞内。

聚合物因其独特的特性而用于药物输送。聚合体将水溶液区域封装在疏水膜内；溶解的亲水溶质不能轻易通过膜。疏水化学品可以溶解到膜中，这样聚合体可以携带疏水分子和亲水分子。聚合物体可以与药物、核酸、肽等生物活性剂结合，并用于提供这些药物来调节细胞生化途径。这为疾病开辟了新的治疗的可能性。

聚合物载体因其结构多样性和灵活功能的潜力而是基因传递的有前途的载体。它们可以增强核酸在循环过程中的稳定性，并为研究人员重建多功能载体以克服脂质体的一些缺陷提供了巨大的想象空间和潜力。多年来，大量阳离子聚合物作为非病毒基因载体激发了研究人员的兴趣，包括多肽(如聚(I-赖氨酸))、聚乙烯胺(PEI)和聚(β-氨基酯)(PBAEs)。它们通常含有高密度的胺基团，在生理pH值下可以质子化。当与带负电荷的核酸混合时，它们可以通过静电相互作用和熵变形成稳定的复合物(聚合物)。

对于输送带负电荷的核酸，阳离子聚合物是最有效的转染剂。阳离子聚合物代表了一类有前途的人工合成的DNA递送材料。迄今为止，有几种商业化阳离子聚合物，但安全有效地递送基因的阳离子聚合物数量仍然有限。

阳离子聚合物需要与天然磷脂(称为辅助脂)结合，以形成可以更有效地融入细胞膜的多聚物。通过将聚合物体与本身无法单独通过靶向细胞的细胞膜的DNA或药物相结合，它们可以顺利地通过脂质的双分子层。

细胞治疗是通过体外基因编辑靶细胞，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体或肿瘤细胞、促进组织器官再生和机体康复等功能，再重新把它们输回病人体内，从而达到治疗的目的。由于直接注射外源基因或蛋白，它们的利用率低，血液循环中半衰期短，重复注射毒性高，因此基因治疗往往需要载体的帮助，有效的基因传递载体应具备以下几个特点:1，进入血液循环后，能逃避RES清除，避免被巨噬细胞吞噬。2，能有效地进入细胞内，并逃避溶酶体的降解。3，DNA能有效地进入细胞核并高效表达。目前，绝大多数的基因传递载体并不完美，都存在诸如低效、制备困难等问题，如何设计制备高性能的基因传递载体(转染载体)已成为生物医学领域的关键问题所在。(Al-Dosari,M.S.,and Gao,X.(2009).Nonviralgene delivery:principle,limitations,and recent progress.The AAPS journal 11,671-681.)

基因传递载体的其中一个应用就是干细胞移植治疗，目前，它是治疗肿瘤疾病、神经系统疾病以及免疫系统疾病等积极有效的一种方式。干细胞因其可以分化成多种细胞的特性，尤其适合应用于中枢神经系统疾病，例如唐氏综合征，造血系统恶性肿瘤疾病，例如白血病，免疫系统疾病，例如艾滋病等等疾病的治疗。以干细胞治疗为核心的组织工程及再生医学，已成为药物、手术治疗后的另一种疾病治疗途径。(Shi Y,Inoue H,Wu JC,Yamanaka S.Induced pluripotent stem cell technology:a decade of progress.NatRev Drug Discov.)