[发明专利]1，2-二油酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺的制备方法

说明书

本发明提供一种1，2‑二油酰‑SN‑甘油‑3‑磷酰乙醇胺的制备方法，其包括以下具体步骤：步骤S1，使(S)‑甘油缩丙酮与氯磷酸二苯酯在第一碱作用下发生亲核取代反应，得到[(R)‑2，2‑二甲基‑1，3‑二氧戊环‑4‑基]甲基磷酸二苯酯；步骤S2，使所述[(R)‑2，2‑二甲基‑1，3‑二氧戊环‑4‑基]甲基磷酸二苯酯在第一酸的作用下发生开环反应，得到(R)‑2，3‑二羟丙基磷酸二苯酯；步骤S3，使所述(R)‑2，3‑二羟丙基磷酸二苯酯与油酸在缩合剂作用下发生缩合反应，得到1，2‑二油酰‑SN‑甘油‑3‑磷酸二苯酯；步骤S4，使所述1，2‑二油酰‑SN‑甘油‑3‑磷酸二苯酯在第二碱的作用下与乙醇胺反应，然后在酸性条件下水解，得到所述1，2‑二油酰‑SN‑甘油‑3‑磷酰乙醇胺。

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种1，2-二油酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺(IV)的制备方法。

背景技术

磷脂酰乙醇胺，简称PE，在磷脂类化合物中含量第二，广泛存在于蛋黄和大豆等含有磷脂化合物的动植物中，具有多种生物学功能。由于其具有亲水和亲酯的双亲功能结构而拥有的独特理化性质，应用于药物制剂领域，并作为药物载体应用于临床。

1，2-二油酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺(DOPE)，又叫做二油酰基磷脂酰乙醇胺，可制备血浆稳定脂质体。DOPE是一种常用的助磷脂，在制备阳离子脂质体过程中具有很强的协同作用。阳离子脂质体可有效进入细胞进行转染，并能避免免疫毒性，是一种安全有效的基因治疗载体，但在不添加辅助磷脂的情况下，脂质体的稳定性、膜融合性、转染效率通常较差。而DOPE可以稳定双层膜和降低阳性成分毒性，能够辅助阳离子脂质体的细胞渗透，提高跨膜效率，因此，DOPE的加入可使得阳离子脂质体膜融合更好、稳定性更高、细胞毒性更小。另外，国内市场上DOPE的规格大多是mg级别。

因此，发展适用性广，可规模化制备DOPE的合成方法对满足国内市场和替代进口产品具有实际意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种稳定性高，操作简便的DOPE的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

根据本发明实施例的1，2-二油酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺的制备方法，其包括以下具体步骤：

步骤S1，使(S)-甘油缩丙酮与氯磷酸二苯酯在第一碱作用下发生亲核取代反应，得到[(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基磷酸二苯酯；

步骤S2，使所述[(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基磷酸二苯酯在第一酸的作用下发生开环反应，得到(R)-2，3-二羟丙基磷酸二苯酯；

步骤S3，使所述(R)-2，3-二羟丙基磷酸二苯酯与油酸在缩合剂作用下发生缩合反应，得到1，2-二油酰-SN-甘油-3-磷酸二苯酯；

步骤S4，使所述1，2-二油酰-SN-甘油-3-磷酸二苯酯在第二碱的作用下与乙醇胺反应，然后在酸性条件下水解，得到所述1，2-二油酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺。

进一步地，所述步骤S1中，所述第一碱为选自吡啶、三乙胺、DIEA、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或多种。

更进一步地，所述步骤S1中，所述(S)-甘油缩丙酮、氯磷酸二苯酯、第一碱的摩尔比为1:(1～1.5):(1～1.8)；反应温度为0～35℃，反应时间为1～10小时。

进一步地，所述步骤S2中，所述第一酸为选自盐酸、乙酸、对甲苯磺酸一水合物、三氟醋酸中的一种或多种。

更进一步地，所述步骤S2中，所述[(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基磷酸二苯酯、第一酸的摩尔比为1:(0.05～2)，反应温度为0～50℃，反应时间为1～10小时。