[发明专利]BAF155突变基因及其制药用途

说明书

本发明提供了BAF155突变基因及其制药用途。本发明提供了一种BAF155突变体或其活性片段，与野生型BAF155相比，所述BAF155突变体或其活性片段包含K948的突变。本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含所述的BAF155突变体或其活性片段。本发明还提供了所述的BAF155突变体或其活性片段或所述的药物组合物在制备用于预防或治疗心脏重塑的药物中的用途。申请人发现BAF155与PARP1的BRCT域相互作用，BAF155‑K948R被泛素化以修饰PARP1，并与SIRT2协同作用以防止心脏重塑，为心血管疾病的治疗和预防提供了新的思路和研究方向。

技术领域

本申请涉及预防或治疗心脏重塑的药物领域。具体地，本申请涉及BAF155 突变体或其活性片段。本申请还涉及所述BAF155突变体或其活性片段的制药用途。

背景技术

占心血管疾病(CVD)近一半的非传染性疾病(NCDs)已超过传染病成为全球主要病理。同时，心血管疾病仍然是全球最致命的病理学。随着中国生活水平的快速提高和生活方式的巨大改变，心血管疾病的患病率和死亡率显著增加。随着老龄化社会的到来，心脏病已成为全球最重要的健康问题之一。心室重构，包括心肌肥大和纤维化，构成心力衰竭的病因基础。聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP1)是CVD的重要损伤因素，尤其是各种因素引起的心脏重塑。 PARP1上调和增强的PARP1活性发生在心脏重塑中，导致受损心肌细胞消耗极高的能量。然而，目前尚不清楚PARP1如何在心脏重塑中受到调节。

SWI/SNF(交配型转换/蔗糖非发酵)是一种多亚基ATP依赖性染色质重塑复合物，是基因转录的基本表观遗传调节因子。BAF155，也称为SMARCC1，代表SWI/SNF亚基。作为解旋酶和ATP酶，BAF15通过改变基因周围的染色质结构来调节基因转录。据报道，BAF155有助于多种生理和病理事件，包括癌症、发育等。

然而，虽然在心脏中，BAF155丰度很高，但其在心肌中的作用尚未明确。

发明内容

本申请的技术方案是基于以下研究的基础上提出的：

本申请人发现，在BAF155心肌特异性敲除小鼠中，AngII诱导的心脏重塑 (包括心脏肥大、纤维化和衰竭)显著减轻。相反，在小鼠中过表达BAF155 会显著加重心脏重塑。研究发现，BAF155在PARP1-BRCT结构域中结合PARP1，并通过干扰WWP2(一种重要的E3泛素连接酶)抑制PARP1在K249的泛素化。申请人发现，BAF155在生理条件下被鉴定为乙酰转移酶CBP和脱乙酰化酶 SIRT2的新型底物。CBP/SIRT2与BAF155相互作用并在BAF155的K948处乙酰化/脱乙酰化。BAF155的相同赖氨酸位点被WWP2泛素化，从而通过蛋白酶体诱导BAF155的下游降解。BAF155的乙酰化和泛素化之间的串扰以竞争方式动态调节BAF155-PARP1复合物的稳定性。总之，申请人的研究确定了BAF155 的新作用及其在心脏重塑中的上游和下游调节机制。具体而言，BAF155与 PARP1相互作用，通过抑制WWP2减少PARP1的降解并加剧心脏重塑。BAF155 受SIRT2介导的脱乙酰化调节，这有助于调动WWP2降解BAF155并解离BAF155-PARP1心脏重塑损伤复合物。本申请的发现为心脏重塑损伤的治疗和预防提供了新的研究方向。

因此，本申请的目的是通过以下技术方案实现的：

本发明的第一方面提供一种BAF155突变体或其活性片段，与野生型BAF155 相比，所述BAF155突变体或其活性片段包含K948R的突变。

其中，所述BAF155突变体的序列如SEQ ID NO：1所示：