[发明专利]β－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用

说明书

本申请涉及一种β－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用。通过细胞毒性测试、虫体增殖检测、细胞内虫体荷载量检测、抗弓形虫入侵试验、抗弓形虫增殖试验等试验，发现所选的β－咔啉生物碱衍生物具有很好的抗弓形虫效果，可以应用于制备治疗或预防弓形虫病的药物中。

技术领域

本发明涉及β－咔啉生物碱衍生物的一种用途，具体是β－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用。

背景技术

弓形虫是专性胞内寄生原虫，隶属于顶端复合物亚门、孢子虫纲、球虫亚纲、真球虫目、艾美耳亚目、弓形虫科、弓形虫属(Toxoplasma)。弓形虫属下只有一个种，为刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)，常称为弓形虫。弓形虫能感染包括人在内的所有温血动物，甚至是一些冷血动物，并且能寄生于动物机体的所有有核细胞内。

对于免疫系统正常的个体来说，患弓形虫病临床表现一般为无症状，而在免疫缺陷患者中就可能会危及生命。在这些免疫缺陷患者中，弓形虫病几乎都是反复发作的。弓形虫病的典型的临床表现为：单纯性的颈部或枕部淋巴结肿大。而弓形虫感染引起的视网膜脉络膜炎经常呈现覆膜的白色病灶和强烈的玻璃体炎症反应。中枢神经系统是受感染最典型和最严重的部位。弓形虫感染引起中枢神经系统受损，造成脑炎，临床表现包括精神状态改变、癫痫发作、局部运动障碍、颅神经紊乱、感觉异常、小脑症候、运动障碍和神经精神病的症状。免疫功能低下的弓形虫病患者也会发生脉络膜视网膜炎、肺炎，常表现为急性呼吸衰竭和类似感染性休克的血液动力学异常。在骨髓移植患者和艾滋病患者中，弓形虫肺炎似乎更为常见。胎儿先天性弓形虫病临床表现为脑积水、畸形、颅内钙化、脉络膜视网膜炎、斜视、失明、癫痫、智力障碍、血小板减少引起的出血和贫血等。

现有临床通常用乙胺嘧啶、磺胺嘧啶和叶酸的联合应用治疗弓形虫感染，但治疗常常伴有副作用，且治疗不彻底，存在易复发的缺陷。

生物碱是一类存在于生物体内具有生理活性的含氮碱性有机物，数量众多，结构多样复杂，多具有含氮杂环结构，有显著的生物活性。因此，生物碱在化学、医药等领域有多种用途，且仍具有较大的开发潜力与前景。目前，生物碱被报道具有抗菌、抗肿瘤等活性。此外，生物碱及其衍生物在抗寄生虫方面也有较为显著作用，经研究发现，苦参碱可有效抑制刚地弓形虫感染的HeLa细胞的增殖，且毒性低，还有以吴茱萸碱为先导物在其碱胺基上以乙酰基为连接臂引入一系列1，2，3-三唑共轭苯基及喹啉片段获得高效低毒的抗弓形虫衍生物。

β-咔啉生物碱是一类广泛存在于海洋生物、陆生植物以及高等真菌中的生物碱，由吲哚并吡啶构成的三环体系。具有结构简单且易于合成和结构修饰等特点。近年来，β-咔啉生物碱及其衍生物呈现广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗疟疾、降血糖、抗病毒、抗真菌等。基于已知生物碱对抗弓形虫活性的研究以及β－咔啉生物碱对疟原虫等与刚地弓形虫亲缘关系较近的寄生虫的抑制作用，我们推测β－咔啉生物碱及其衍生物也可作为抗刚地弓形虫的新药物进行更加深入的研究。

发明内容

本发明涉及β－咔啉生物碱衍生物的一种用途，具体是β－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用。

本发明通过下述技术方案得以解决。

β－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用，所述β－咔啉衍生物具有以下结构中的一种：

优选的，所述β－咔啉生物碱衍生物为结构式14、16、17、24、25、26、33、38、39、40、41的一种。

优选的，所述β－咔啉生物碱衍生物为化合物14、33、38、40中的一种。

优选的，所述药物包括含β－咔啉衍生物及其内盐的片剂、胶囊剂、丸剂、注射剂、口服剂、混悬剂。