[发明专利]仑伐替尼药敏标记物及其相关试剂的应用

说明书

本发明公开了一种仑伐替尼药敏标记物及其相关试剂应用。所述仑伐替尼药敏标记物为仑伐替尼耐药标记物或者仑伐替尼敏感标记物，所述仑伐替尼耐药标记物为JUN及与JUN相关的一组标记物中任意一种，所述JUN相关的一组标记物为HIST1H1E、WNT6、ZC3H12D、CHAC1、ANKRD37、CST1、SPNS3、COX6A2；所述仑伐替尼敏感标记物为ACOT6、MT1X、NEDD4L、PCYOX1中任意一种。上述仑伐替尼药敏标记物可用于预测仑伐替尼的药效。通过对肝癌患者组织转录组测序，或通过PCR、基因芯片、组织芯片、NanoString技术、免疫组化的方法检测相关分子的表达，可为仑伐替尼的用药与肝癌的精准治疗提供线索。

技术领域

本发明属于生物医学技术领域，尤其涉及肿瘤领域，具体为一种仑伐替尼药敏标记物及其相关试剂应用。

背景技术

原发性肝癌在我国目前常见的恶性肿瘤中，发病率排第四位，死亡率排第二位，严重威胁我国人民的生命和健康。肝癌早期患者(巴塞罗纳0期A期)，手术切除和肝移植等治疗可以有效地提高肝癌患者的治愈率和生存预后。然而由于肝癌起病隐匿，早期症状缺乏特异性，很多患者被诊断为肝癌时，就已经处于中期或晚期。长期以来，由于药物治疗方案少，而且临床有效率低，中晚期肝癌普遍显示预后差、生存率低。

索拉非尼(Sorafenib)是最早用于肝癌治疗药物，然而，索拉非尼仅能将中位生存期提高三个月，且有效率低，尚不足10％。仑伐替尼(Lenvatinib)是原发性肝癌临床中常用的一线药物，可作用的靶点包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET，适用于不可切除的中国肝癌分期方案(China liver cancer staging，CNLC)中IIb、IIIa、IIIb期及肝功能Child-Pugh A级的肝癌病人。研究表明，仑伐替尼治疗后肝癌患者的中位生存期，不亚于索拉非尼。2018年美国国家癌症综合网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、欧洲肝脏研究学会(EASL)、中国临床肿瘤学会(CSCO)等指南推荐仑伐替尼作为晚期肝细胞癌一线标准治疗药物。尽管仑伐替尼显示出明显优于索拉非尼的临床有效率，但其临床有效率仅为24.1％，而且大部分人群并不适用，出现了很多无效治疗现象。因此，亟需补充仑伐替尼的药敏分子分型方案，提高肝癌治疗疗效。

发明内容

为了克服现有技术的问题，本发明的第一个目的在于提供一种仑伐替尼药敏标记物，采用其可对仑伐替尼耐药及敏感人群进行提示，为肝癌精准治疗提供依据。本发明的第二个目的提出仑伐替尼药敏标记物在非治疗目的的仑伐替尼用药研究中的应用。本发明的第三个目的是，提供该仑伐替尼药敏标记物相关试剂的一些应用，该标记物的相关试剂包括：检测其表达的定量试剂、抑制剂、促进剂等，这些相关试剂的应用能够填补肝癌精准诊疗领域的空白。

本发明的目的是这样实现的：

本发明的第一方面：发现JUN及以JUN为核心的一组基因耐药标记物为HIST1H1E、WNT6、ZC3H12D、CHAC1、ANKRD37、CST1、SPNS3、COX6A的高表达与仑伐替尼耐药相关。发现基因ACOT6、MT1X、NEDD4L、PCYOX1对仑伐替尼作用敏感。因此这些基因表达能够作为指导原发性肝癌治疗的潜在药敏生物标记物。即本发明提供了一种仑伐替尼药敏标记物，为仑伐替尼耐药标记物或者仑伐替尼敏感标记物；所述仑伐替尼耐药标记物为JUN及与JUN相关的一组标记物中任意一种，所述JUN相关的一组标记物为HIST1H1E、WNT6、ZC3H12D、CHAC1、ANKRD37、CST1、SPNS3、COX6A2；所述仑伐替尼敏感标记物为ACOT6、MT1X、NEDD4L、PCYOX1中任意一种。所述仑伐替尼药敏标记物为RNA或其逆转录的cDNA，或蛋白。

具体筛选过程为：